血清IgG4水平在診斷IgG4相關(guān)性疾病與其他自身免疫病中的臨床意義

劉 園 劉 暢

（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院檢驗(yàn)科 江蘇 南京 210008）

IgG4相關(guān)性疾病（IgG4-Related Disease,IgG4-RD）是一類與自身免疫相關(guān)的慢性炎癥性疾病，其主要特征是血清IgG4顯著升高，大量IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤于組織中、并伴有席紋狀纖維化[1]。該病可影響多種器官和組織，常見受累器官包括唾液腺、淚腺、胰腺、腹膜后間隙、腎臟等[2]。該病常見于中老年男性，代表疾病包括米庫利次病(Mikulitz's disease)、自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis,AIP)、IgG4相關(guān)硬化性膽管炎(IgG4-sclerosing cholangitis,IgG4-SC)及IgG4相關(guān)自身免疫性肝炎等[3]。IgG4-RD患者缺乏特異性臨床表現(xiàn)，常表現(xiàn)和其他自身免疫性疾病(autoimmune disease,AID)相似。血清IgG4水平測定對于IgG4-RD及其他自身免疫性疾病的鑒別診斷具有一定的臨床意義。本文通過對20例IgG4-RD患者和136例其他AID患者的臨床資料進(jìn)行分析，探討血清IgG4水平在兩類疾病鑒別診斷中的價值。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年1月-2018年12月在南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院就診并進(jìn)行血清IgG4檢測的IgG4-RD患者20例，包括16例AIP，3例IgG4-SC和1例米庫利次病；平均年齡56.75±13.44歲。IgG4-RD患者的診斷按照亞洲[4]和Mayo Clinic HISOPt[5]標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)。其他自身免疫病患者136例，平均年齡43.99±13.80歲，包括白塞病(Behcet's disease)4例，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)14例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupuserythematosus,SLE)23例，干燥綜合癥(sjogren's syndrome,SS)79例，混合性結(jié)締組織病(mixed connective tissue disease,MCTD)8例，自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)5例，硬皮病(systemic sclerosis,Scl)3例。同時選取20例健康體檢者，平均年齡44.35±12.30歲，實(shí)驗(yàn)室檢查、心電圖、影像學(xué)等均無異常。各組年齡、性別一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2 儀器與試劑

BNⅡ全自動特定蛋白分析儀(德國Siemens公司)，血清IgG4測定試劑盒(德國Siemens公司)。

1.3 標(biāo)本采集

IgG4-RD患者于糖皮質(zhì)激素治療前采集靜脈血液標(biāo)本；其他AID患者為初診時采集或在活動期治療前首次采集靜脈血標(biāo)本。采集所有對象清晨空腹靜脈血5ml，靜置至血塊收縮，離心半徑10cm，4000r/min離心10分鐘，分離血清進(jìn)行檢測。

1.4 檢測方法

采用免疫散射比濁法于BNⅡ全自動特定蛋白分析儀上檢測IgG4水平，參照試劑說明書，以血清IgG4＞1.35g/L判為升高。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

數(shù)據(jù)處理采用Graphpad5.0繪圖統(tǒng)計軟件，血清IgG4檢測結(jié)果呈偏態(tài)分布，采用中位數(shù)及四分位數(shù)[M(P25～P75)]表示。偏態(tài)分布計量資料多組間差異采用Kruskal-Wallis非參數(shù)統(tǒng)計比較分析，各組間兩兩比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)進(jìn)行比較分析。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。繪制受試者工作特征曲線(receive operating characteristic,ROC)，計算血清IgG4診斷IgG4-RD的最佳臨界值（cut-off值），并確定其診斷的敏感度、特異度。

2.結(jié)果

2.1 各組血清IgG4水平

IgG4-RD患者血清IgG4水平為4.72(2.73～11.78)g/L，其他AID組血清IgG4水平為0.34(0.15～0.88)g/L，健康對照組血清IgG4水平為0.40(0.20～0.62) g/L。采用Kruskal-Wallis非參數(shù)統(tǒng)計分析，IgG4-RD組、其他AID組和健康對照組三組結(jié)果比較，組間血清IgG4水平差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（H值為49.07），P＜0.01。以Mann-Whitney 檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩組間比較，IgG4-RD組血清IgG4水平高于其他AID組和健康對照組血清IgG4水平（U值分別為57.50和0），P＜0.01。其他AID組血清IgG4水平和健康對照組血清IgG4水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（U值為1.49），P＞0.05。

2.2 血清IgG4鑒別診斷IgG4-RD的ROC曲線

IgG4鑒別診斷IgG4-RD的cut-off值為2.25g/L，AUC為0.982，95%可信區(qū)間是0.962～0.999，P＜0.01，敏感度為90%，特異度為95.51%。見圖。

圖 血清IgG4鑒別診斷IgG4-RD的ROC曲線圖

2.3各組血清IgG4升高比率

以IgG4＞1.35g/L為血清IgG4濃度升高標(biāo)準(zhǔn)，20例IgG4-RD患者在治療前IgG4濃度升高比率為90%，其中有10例IgG4＞5g/L。其他AID組也有部分患者血清IgG4升高，升高比率為13.97%，健康對照組無1例升高。以血清IgG4=2.25g/L為臨界值重新分析，IgG4-RD組患者升高比率不變，其他AID組僅有6例血清IgG4濃度高于此臨界值，升高比率為4.41%。

3.討論

IgG4-RD又稱IgG4陽性多器官淋巴細(xì)胞增生綜合征，是一種與IgG4相關(guān)，累及多器官或者組織的慢性自身免疫性疾病。該病近年來備受醫(yī)學(xué)界關(guān)注，其特征性病理改變是一個或多個器官和組織中IgG4+淋巴細(xì)胞浸潤，進(jìn)而導(dǎo)致硬化和纖維化改變，可見血清IgG4水平升高。IgG4-RD好發(fā)年齡為58～67歲，男女比例約為1.6～4.9：1[6]。IgG4-RD的病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與遺傳因素、免疫因素、微生物感染和過敏反應(yīng)有關(guān)[7]。IgG4-RD患者往往缺乏特異性臨床表現(xiàn)，常表現(xiàn)和其他AID相似。目前，IgG4-RD的實(shí)驗(yàn)室診斷主要依靠血清學(xué)檢測和病理學(xué)檢查，血清IgG4升高是提示IgG4-RD的1個重要指標(biāo)[8]。

免疫球蛋白G有4個亞型：IgG1、IgG2、IgG3和IgG4，IgG4是含量最低的一個亞型,健康人血清中IgG4水平僅0.08～1.51g/L[9]。傳統(tǒng)認(rèn)為，IgG4水平升高可能與過敏相關(guān)。目前亞洲[4]和Mayo Clinic HISOPt[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)將血清IgG4納入標(biāo)準(zhǔn)之一[4]。

本研究結(jié)果顯示，IgG4-RD患者血清IgG4水平明顯高于其他AID組和健康對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P＜0.01)。以IgG4＞1.35g/L為血清IgG4濃度升高標(biāo)準(zhǔn)，20例IgG4-RD患者在治療前IgG4濃度升高比率為90%，其中有10例IgG4＞5g/L。與此同時，其他AID組也有部分患者血清IgG4升高，平均升高比率為13.97%。可以看出，血清IgG4升高并不是IgG4-RD所特有的，并不能僅僅依靠IgG4升高來診斷IgG4。國內(nèi)有學(xué)者[3]以2.2g/L為臨界值診斷IgG4-RD，其敏感性和特異性分別為95.7%和97.4%，AUC為0.995。我們通過ROC曲線分析，臨界值為2.25g/L時,AUC為0.982,95%可信區(qū)間是0.962～0.999,P＜0.01,敏感度為90%,特異度為95.51%。以血清IgG4=2.25g/L為臨界值重新分析各組IgG4水平，IgG4-RD組患者IgG4濃度升高比率不變，其他AID組升高比率降至4.41%。

IgG4-RD對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)較好，本文9例IgG4-RD患者激素治療后2個月癥狀明顯緩解，激素治療前IgG4水平為13.86±12.03 g/L，治療后2個月IgG4水平為6.55±5.88 g/L，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，P＜0.05。當(dāng)然，由于IgG4-RD病例標(biāo)本量相對較少，本結(jié)論尚需要大量樣本量統(tǒng)計分析后進(jìn)一步驗(yàn)證，血清IgG4水平在IgG4-RD的診斷、治療和預(yù)后判斷還需樣本擴(kuò)大后進(jìn)一步研究。