GLP-1受體激動劑與二型糖尿病的治療現狀

蘇梓裔

摘 要：二型糖尿病在全球的發病率以及其并發癥所導致的致死率在不斷蔓延，其治療藥物的研發迫在眉睫。GLP-1直接促進胰島素的分泌，并且還可以抑制食欲以及抑制β細胞的凋亡，從而與二型糖尿病的發生發展息息相關。因此，GLP-1受體激動劑也成為最常與二甲雙胍連用的二型糖尿病治療藥物。但臨床研究表明，包括艾塞那肽、利拉魯肽在內的GLP-1受體激動劑藥物都存在一定的副作用影響。

關鍵詞：二型糖尿病;GLP-1受體激動劑

中圖分類號：F24 文獻標識碼：Adoi：10.19311/j.cnki.1672-3198.2019.09.052

1 糖尿病

糖尿病是一種伴有血糖不斷升高的慢性進行性代謝疾病，導致身體各部位的并發癥并會提升過早死亡的風險，其中2型糖尿病的成因是胰島素抵抗，即機體無法有效利用胰島素。

2型糖尿病是基因和多種代謝因素與環境因素互相作用的產物，種族、家族糖尿病史、曾有的孕期糖尿病與衰老、超重、肥胖、不健康的飲食習慣、不足的運動以及吸煙相結合，都有可能提升2型糖尿病發病風險。

2014年全球已有4.22億成年人人患糖尿病，而1980年有1.08億預計2035年將達到5.9億。糖尿病在2012年造成了150萬人死亡;除此之外偏高的血糖由于升高了心血管疾病、慢性腎病以及結核病等的發生率，還導致了220萬人死亡，其中百分之43%的人在70歲前死亡。如此龐大的數字中，大部分由于2型糖尿病造成。

糖尿病幾乎無法完全治愈，其并發癥會帶來精神和生理的痛苦和傷害，生活的限制以及治療導致患者生活質量下降，并且高昂持續的醫療費用和收入的減少會為患者及其家庭帶來巨大經濟負擔;并且由于大量費用用于治療各種并發癥，消耗人力物力。根據近期數據來看，全世界每年直接用于糖尿病的資金超過8270億美元。

2 GLP-1與2型糖尿病的關系

2型糖尿病患者長期血糖控制是控制病情的關鍵，GLP-1受體激動藥正是可以在有效控制血糖平衡的基礎上不導致低血糖，同時減少體重的藥物。由于其獨特的優點和作用機制，GLP-1受體激動藥已經成為了研究的熱點，其中包括與基礎胰島素結合的實驗。盡管一直以來二甲雙胍和生活習慣控制是多數病人的首選治療方案，而二線方案的選擇應基于病人的血糖控制與副作用反應考慮，GLP-1受體激動藥是指定的可以與二甲雙胍聯用的藥劑，盡管如此，GLP-1受體激動藥依舊沒有被大范圍用于基礎醫療。只有不到半數的患者經過首選治療方案達到了血糖控制目標。

由于胰島素抵抗，機體代償性地分泌過多胰島素，消耗大量胰島β細胞，β細胞功能減弱，胰島β細胞進入失代償狀態，胰島形態結構發生改變，隨著病情發展，患者胰島功能逐年下降。UKPDS的研究表明，2型糖尿病臨床診斷成立時胰島β細胞數目已下降50%。因此減慢胰島β細胞功能減弱速度，或者恢復胰島β細胞數目甚至恢復胰島功能的需求日益加強，GLP-1則可以作用于胰島β細胞，并影響其增殖分化及凋亡。由于GLP-1具有恢復胰島β細胞功能、降糖、減重、副作用相對較小、患者耐受好、相對強效等優點，是一種極有前景的治療2型糖尿病的藥物。

3 GLP-1受體激動藥

GLP-1為腸促胰島素的一種，其促胰島素分泌的效應約占餐后胰島素分泌總量的60%，其在2型糖尿病患者體內GLP-1分泌量減少，但活性和作用卻不受影響。GLP-1由胰高血糖素原經特異性剪切而成，與胰高血糖素的氨基酸序列有50%同源性，大部分由回腸和結腸中的L細胞合成的，GLP-1以GLP-1（7-37）和GLP-1（7-36）兩種形式存在，在體內以GLP-1（7-36）為主。對GLP-1釋放最有效的刺激物是混合食物或富含脂肪和碳水化合物的食物。

3.1 GLP-1的作用及相關機制

3.1.1 促進胰島素的合成和分泌及抑制胰高血糖素的分泌

GLP-1 RA在胰腺的功能是加強葡萄糖依賴性的胰島素的合成與分泌，GLP-1刺激胰島β細胞中核轉錄因子腸胰十二指腸同源盒子-1（PDX-1）表達增加，PDX-1與胰島素基因啟動子結合，從而增加胰島素表達，使胰島素合成增加。

GLP-1通過兩個途徑促進胰島素分泌。第一種途徑是GLP-1作用于胰島β細胞上的GLP-1R，兩者結合激活腺苷酸環化酶，使細胞內ATP分解為環磷腺苷（cAMP），cAMP關閉細胞膜上的ATP敏感的鉀離子通道，抑制鉀離子外流，細胞膜去極化，電壓依賴性的鈣離子通道打開，胞外鈣離子內流，胞內鈣離子濃度升高;增加的cAMP激活磷酸激酶A（PKA），活化的PKA刺激細胞內質網釋放更多鈣離子，胞內鈣離子濃度進一步升高。雙重的胞內鈣離子濃度升高促進含有胰島素的囊泡胞吐，胰島素分泌增加。另一種途徑為GLP-1激活β細胞上的敏感神經和葡萄糖感受器。還可以通過與胰島α細胞受體結合從而起到直接減少胰高血糖素分泌的作用。

3.1.2 延緩胃排空，抑制食欲

GLP-1 RA作用于胃，對胃排空有直接的延緩作用并增加飽腹感，減弱食欲;減少胃酸的分泌和對營養物質的吸收來降低血糖;還可以通過作用于下丘腦食欲調節中樞從而抑制食欲減少攝食，因此可以有效減輕體重。但是，有證據表明部分GLP-1 RA可能無法直接進入中央神經系統，并可能阻礙需要通過神經系統發揮的主要作用。

3.1.3 抑制β細胞凋亡并改善β細胞功能

GLP-1主要是通過保持β細胞形態、抑制前凋亡基因的表達、減少其死亡和改善葡萄糖依賴的分泌功能來實現胰島β細胞數量的增加的。GLP-1具有其他口服降糖藥不具有的該種特性，也是GLP-1相較于其他降糖藥物的優勢。根據多項動物實驗和體外研究，激活GLP-1受體信號通路可刺激β細胞增殖并抑制其凋亡，但是尚且沒有人體實驗證明;其還可以通過抑制腫瘤抑制因子刺激胰島β細胞分化增殖。研究顯示，給2型糖尿病患者直接輸注GLP-1 制劑，可顯著增加胰島素分泌。有多種證據表明GLP-1可以誘導胰腺細胞、小腸表皮細胞及胰腺中胰島來源的前體細胞分化成為β細胞或具有分泌胰島素功能的細胞。

3.2 GLP-1受體激動藥

內源性GLP-1在體內半衰期較短，靜脈輸注的半衰期只有數分鐘，會被體內廣泛表達的二肽基肽酶（DPP-4）從2號位上的丙氨酸處降解為沒有生物活性的GLP-1（9-36），外源性GLP-1在2型糖尿病患者中的應用受到限制。因此需要找到不會被體內DPP-4降解的GLP-1的天然類似物作為GLP-1受體激動藥。

GLP-1受體激動藥與內源性GLP-1的功能相似，在內源GLP-1的基礎上經過結構改變而成或提取自美洲毒蜥唾液腺的exendin-4。GLP-1 受體激動藥能夠代替GLP-1 作用于其受體，并避免被DPP-4降解，其主要的生理功能是調節胰島素和胰高血糖素的分泌。結構改變后的GLP-1受體激動藥既保留了GLP-1的藥理作用，又大大提高了藥物的作用時間，目前已被CFDA批準用于2型糖尿病治療GLP1類似物有艾塞那肽注射液和利拉魯肽注射液。

GLP-1 受體激動藥是指定的可以和二甲雙胍聯用的藥劑，GLP -1和二甲雙胍聯用比單藥在降低血糖上更有效，但現在仍未大量投入使用，其原因包括但不限于藥物成本高、需要皮下注射以及副作用。

3.2.1 艾塞那肽

艾塞那肽（exenatide）與內源GLP-1氨基酸序列有53%同源性，是exendin-4的人工合成品，提取自美洲毒蜥蜴唾液腺，目前已被FDA批準上市。艾塞那肽不是DPP-4的底物，因此不會被體內廣泛存在的DPP-4降解，因此相較于內源GLP-1有更長的半衰期，皮下注射半衰期約為2-4小時。目前的基于艾塞那肽的治療方法有每日兩次的注射治療和每周一次的艾塞那肽緩釋劑。

艾塞那肽每日兩次的皮下注射，須在早晚餐前的60分鐘內，通常采用在腹部、大腿或手臂注射。艾塞那肽是外源性多肽，具有抗原性，體內會產生特異性抗體，艾塞那肽的藥效和副作用有一定的可能受到免疫反應的影響。對于2型糖尿病病人，艾塞那肽可降低空腹及餐后血糖水平，健康志愿者靜脈輸注艾塞那肽可降低餐后血糖，減少單次餐后19%的熱卡消耗。艾塞那肽還可以恢復第一時相的胰島素分泌并提升第二時相的胰島素分泌，同時可以延緩胃排空時間。

3.2.2 利拉魯肽

利拉魯肽是一種人工GLP-1類似物，需每日一次皮下注射;與內源GLP-1有93%氨基酸序列同源，因此有著很低的抗原性，僅。利拉魯肽通過結構修飾克服了天然內源GLP-1易被降解的缺點，其中一條十六碳的棕櫚酰脂肪酸側鏈通過谷氨酸連接在26號位的賴氨酸上。利拉魯肽的循環半衰期約為10-15小時，主要有兩個影響因素：進入血液后利拉魯肽通過脂肪酸鏈連接在一個血清白蛋白上，因此隱藏了DPP-4的切割位點，并延長了其循環半衰期;利拉魯肽在注射部位被緩慢吸收，注射后約9-12小時候達到最高血漿濃度，這一性質同樣延長了其循環半衰期，使每日一次的注射成為可能。

3.3 副作用

GLP-1 受體激動藥的主要副作用是胃腸癥狀，一般表現為惡心和嘔吐。在臨床試驗中，部分藥物導致了高達50%的惡心反應，但大部分患者在治療八周后癥狀有所緩和。在試驗中，只有約5%的患者由于副作用取消了治療。因此不良癥狀是可以隨時間減退的，并且為了降低惡心的頻率和程度，可以適當調整用藥劑量。這些癥狀一般出現在該藥達血漿峰值時。GLP-1受體激動劑引發的低血糖率很低，但是與其他可能導致低血糖的藥物結合使用時低血糖率會升高。

4 結論

極高的2型糖尿病發病率以及其并發癥帶來的死亡率向更年輕的群體蔓延，盡管GLP-1受體激動藥解決了血糖控制和低血糖的問題，但仍有副作用如惡心、

嘔吐等胃腸癥狀等待解決。同時，包括以上提及的GLP-1受體激動藥在內的現有的治療方案無論在種類還是普及程度上仍然是不夠的。隨著2型糖尿病的治療方案在不斷完善和更新，配合飲食與生活習慣的改善，未來將有望從根本改善2型糖尿病的治療現狀。

參考文獻

[1]Lund，A.，F.K.Knop，and T.Vilsboll，Glucagon-like peptide-1 receptor agonists for the treatment of type 2 diabetes： differences and similarities[J].Eur J Intern Med，2014，25（5）：407-14.

[2]Worldwide trends in diabetes since 1980： a pooled analysis of 751 population-based studies with 4·4 million participants[J].The Lancet，2016，387（10027）：1513-1530.

[3]Seuring，T.，O.Archangelidi，and M.Suhrcke，The Economic Costs of Type 2 Diabetes： A Global Systematic Review[J].Pharmacoeconomics，2015，33（8）：811-31.

[4]Trujillo，J.M.and W.Nuffer，GLP-1 receptor agonists for type 2 diabetes mellitus： recent developments and emerging agents[J].Pharmacotherapy，2014，34（11）：1174-86.

[5]Group，U.K.P.D.S.，U.K.Prospective Diabetes Study 16 Overview of 6 Years' Therapy of Type II Diabetes[J].A Progressive Disease DIABETES，1995，44（11）：1249-1258.

[6]柳嵐，腸促胰島素用于2型糖尿病治療的研究進展[J].國外醫學·生理、病理科學與臨床分冊，2005，25（3）：223-226.

[7]卜石，胰升血糖素樣肽-1與糖尿病治療研究進展[J].國外醫學內分泌學分冊，2001，21（1）：24-27.

[8]Dominique Dufayet de la Tour，T.H.，Carla Demeterco，Bjo¨rn Tyrberg，Pamela Itkin-Ansari，Mary Loy，Soon-Jib Yoo，Ergeng Hao，Stuart Bossie，and Fred Levine，b -Cell Differentiation from a Human Pancreatic Cell Line in Vitro and in Vivo[J].Mol Endocrinol，2001，15（3）：476-83.

[9]Turner，L.W.，et al.，Ambulatory treatment of type 2 diabetes in the U.S.，1997-2012[J].Diabetes Care，2014，37（4）：985-92.

[10]Chia，C.W.and J.M.Egan，Incretin-based therapies in type 2 diabetes mellitus[J].J Clin Endocrinol Metab，2008，93（10）：3703-16.

[11]Verspohl，E.J.，Novel therapeutics for type 2 diabetes： incretin hormone mimetics （glucagon-like peptide-1 receptor agonists） and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors[J].Pharmacol Ther，2009，124（1）：113-38.

[12]Tahrani，A.A.，et al.，Glycaemic control in type 2 diabetes： targets and new therapies[J].Pharmacol Ther，2010，125（2）：328-61.