真菌性眼內炎的藥物和手術治療進展

陳 星，楊 勛

0引言

眼內炎是一種重要的感染性眼病，可以對眼球造成毀滅性的后果，即使有及時的診斷和治療，預后也通常非常差。根據感染途徑，眼內炎可分為內源性眼內炎和外源性眼內炎。外源性真菌性眼內炎是由外界的真菌直接感染到眼中引起的，并且主要發生在眼外科手術或眼部創傷后或由于角膜真菌感染的影響(稱為“真菌性角膜炎”或“角膜霉菌病”)[1]。國外報道內源性真菌性眼內炎較多，而在中國外源性真菌性眼內炎較多，可能與我國的國情即從事缺乏眼部防護的勞動生產活動多相關。中國最近的一項研究顯示，鐮刀菌、曲霉菌和念珠菌屬是最常見的真菌性眼內炎致病微生物，其中鐮刀菌是繼發于真菌性角膜潰瘍的眼內炎的首位致病菌，曲霉菌是穿通傷后真菌性眼內炎的首位致病菌[2]。韓國研究報告顯示念珠菌是最常見的致病生物，這可能與地理、環境因素有關[3-5]。真菌性眼內炎由于潛伏期長，發病緩慢，早期臨床癥狀不明顯，極易誤診和漏診，延誤治療時機。另外，當前臨床有效的抗真菌藥物品種較匱乏，且治療中藥物使用時間長，副作用大，故預后往往較差。因此早期診斷，根據病原學檢測結果選擇敏感的抗真菌藥物對因治療，及時行玻璃體切割術是當前眼科研究的重點，可望最大程度保護患者的眼球和視力[6]。內源性眼內炎是細菌或真菌通過遠距離播散造成玻璃體內的感染，需同期治療眼內炎和潛在的全身感染，全身藥物治療眼內炎癥無好轉的患者，應考慮玻璃體內給藥，而對于全身治療和玻璃體內抗菌藥物治療無應答的患者，玻璃體切割聯合玻璃體腔內藥物注射是對患者重要的選擇，對于內源性眼內炎前期全身給予抗真菌藥物尤為重要[7-11]。目前真菌性眼內炎的藥物和手術治療依然沒有統一而標準的方式，尤其藥物治療的混亂可能會導致病情的遷延不愈。新型廣譜抗真菌藥物(如三唑類和棘球白素類)在臨床上應用不多，缺少豐富經驗，局部使用尚處在摸索中。本文就目前真菌性眼內炎的藥物和手術治療進行討論。

1藥物治療

1.1兩性霉素B兩性霉素B(amphotericin B，AMB)屬天然代謝產物，抗真菌譜范圍廣，在20世紀80年代中葉前的近30a，一直將其作為控制臨床真菌感染的主要藥物，盡管AMB的神經毒性比較大。由于治療范圍廣，其常被用于治療復雜菌感染的真菌。應用50多年來，AMB一直是抗真菌的一線用藥。但是，它的副作用比較多，常見腎毒性、神經毒性和血液毒性等[12-15]。有報道表明，一次性玻璃體腔內注射5～10μg AMB對視網膜無毒性[16]，有報道指出玻璃體切割聯合玻璃體內AMB注射可以控制眼內炎癥，但視力預后不佳[17-19]。動物實驗玻璃體腔內植入AMB緩釋系統治療煙曲霉菌性眼內炎安全有效，含藥量500μg治療效果佳[20]。由于血-眼屏障，全身使用AMB不能在眼內達到有效治療濃度。玻璃體腔內局部應用有效治療濃度通常是5～10μg，并可以減輕藥物的全身不良反應[14,21]。AMB的半衰期在未行玻璃體切割術的眼內為7～14d，在已行玻璃體切割術的眼內為1.8d[10,21]。結膜下注射，角膜基質內注射和前房內注射AMB可以提高角膜房水中的藥物濃度，而且去除角膜上皮可以提高AMB的角膜穿透力[22-23]。

1.2氟康唑自20世紀80年代起，三唑類藥物的研究進展迅速。1990年氟康唑應用于市場，三唑類抗真菌藥的治療安全性明顯優于AMB，而缺點是抗菌譜窄。在眼內應用主要針對念珠菌導致的眼內炎[24-25]。氟康唑的玻璃體腔注射劑量為0.1～0.2mg[26]，由于其穿透力好，較易穿透血-眼屏障，全身使用時玻璃體腔藥物濃度能達到全身濃度的70%[27]。然而，很少有關于玻璃體內注射氟康唑的研究，最可能的原因是全身使用就可能達到高的玻璃體腔藥物濃度。實驗室分離培養外源性真菌性眼內炎真菌敏感性分析：氟康唑的最小抑菌濃度為36.9±30.7μg/mL，推測口服氟康唑敏感性為34.8%～43.5%[28]。由于其安全性和穿透性好，可作為玻璃體切割術時聯合用藥或臨床上單獨使用。

1.3氟胞嘧啶現臨床很少單獨使用氟胞嘧啶。包封的氟胞嘧啶的納米脂質體，實驗室證明可有效治療感染眼內炎的兔子，納米金脂質體加上氟胞嘧啶是抗真菌藥物的有效眼部載體[29]。在治療念珠菌屬時，氟胞嘧啶通常與AMB聯合使用，它們已被證明有協同作用，并且穿透能力強，在動物眼內能達到相當高的濃度[27]。

1.4兩性霉素B脂質體兩性霉素B脂質體(liposomal amphotericin B，L-AMB)是以脂質體為載體的抗真菌藥物，通過改變AMB在體內的動力學行為和組織分布而達到減少AMB的毒性作用[30]。李曉冬[31]指出，玻璃體切割聯合玻璃體腔內注射濃度為0.6mg/mL L-AMB溶液8μg能有效治療真菌性眼內炎，但是與其相比，伏立康唑對治療早期和中期的真菌性眼內炎效果較好。對于內源性念珠菌性眼內炎，玻璃體內注射L-AMB(10μg/0.1mL)，或聯合玻璃體切割術治療不能忍受其他藥物副作用或毒性的患者可能是一種合理的替代方案[32]。Zhao等[33]動物實驗中用20μg L-AMB 0.02mL玻璃體內注射成功治療煙曲霉菌誘導的眼內炎，得出伏立康唑的效果優于L-AMB。1例患有念珠菌血癥和雙眼內源性眼內炎的患者[34]，在用L-AMB每24h靜脈注射5mg/kg(最小抑菌濃度為0.06μg/mL)治療真菌血癥，由于腎毒性，改為氟康唑治療，每24h靜脈注射200mg(最小抑菌濃度為2.0μg/mL)，治療后重復血培養為陰性，并且眼內炎成功治愈。靜脈使用L-AMB的濃度為3mg/(kg·d)，在使用1～2wk后，需監測血尿常規和肝腎功能等指標[35-36]。此藥也可玻璃體腔內注射，以減少全身不良反應，濃度為10μg/0.1mL[37-38]，據報道玻璃體內注射L-AMB半衰期為7～15d，玻璃體內注射L-AMB與聯合全身AMB或氟康唑系統性治療得到了良好的效果[32]。

1.5伏立康唑一份美國近20a對外源性真菌性眼內炎分離的真菌敏感性分析顯示：伏立康唑是玻璃體腔內最廣譜的抗真菌藥物[28]。法國的5例患者接受平均4次的玻璃體腔注射伏立康唑(100μg/0.1mL)治療，所有念珠菌性眼內炎患者均獲得視力的改善和感染的控制[39]。伏立康唑是近年來新一代的廣譜抗真菌一線藥，穿透力強，生物利用度高，不良反應少，對耐藥性強的鐮刀菌和曲霉菌有良好的治療效果，可局部滴眼，如角膜基質內、前房內、玻璃體腔內等多種給藥途徑[6,40-42]。玻璃體腔注射劑量一般為100μg/0.1mL[35,39]，正常兔玻璃體內伏立康唑呈指數衰減，半衰期為2.5h[27,32]。一般起始靜脈使用伏立康唑200mg，每天2次，24h血藥濃度即接近穩態。如病情得到控制，1～2wk后改為口服劑型，第1d 400mg，每天2次，然后改為200mg，每天2次，根據臨床需要可增加至300mg，每天2次，連續服用6mo[14,35,43]。

1.6卡泊芬凈棘球白素類化合物(卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈)是新一代的抗真菌藥物，抑菌的機制是通過非競爭性地抑制1，3-β-葡聚糖合成酶的活性，阻礙真菌細胞壁的正常形成。棘球白素類藥物口服生物利用度低，一般采用靜脈給藥方式。卡泊芬凈的半衰期為12～16h，可每天1次用藥。通常用藥劑量為70mg/d靜脈注射，而后以50mg/d的劑量維持治療，結合病情一般治療1～2wk[26,44]。目前玻璃體內應用卡泊芬凈的經驗較少，Shen等[45]認為卡泊芬凈對念珠菌和曲霉屬物種具有有效的抗真菌作用，玻璃體內注射可以是真菌眼內炎的替代治療。Danielescu等[46]成功地將1例術后引起的西弗假絲酵母樣真菌眼內炎患者玻璃體腔內用藥成功治愈。該真菌對氟康唑、伏立康唑和AMB具有抗藥性，但對卡泊芬凈敏感，由于卡泊芬凈靜脈給藥后的玻璃體代謝規律尚不清楚，進行了多次玻璃體內注射，首先注射50μg/0.1mL，然后改為250μg/0.1mL，盡管癥狀復發，但是最終治愈了炎癥。另外，卡泊芬凈與AMB或伏立康唑聯用也被證明治療白內障術后引起的曲霉菌性眼內炎是有效的[47]。

2玻璃體切割手術和聯合藥物治療

真菌性眼內炎的手術治療包括玻璃體腔注藥術和玻璃體切割術。玻璃體注射藥物的體積一般為0.1mL，現常用藥物為AMB和伏立康唑。玻璃體切割術被認為是目前治療感染性眼內炎最重要、最有效的手段。通過玻璃體切割可以使用有抗生素的灌注液直接灌注玻璃體，清除混濁的玻璃體，除去大部分毒素，避免或減輕玻璃體機化導致的牽拉性視網膜脫離，手術開始即可直接通過玻璃體采集標本，進行涂片檢查，即刻選擇應用抗真菌藥物。周慧穎等[6]使用AMB 5mg(0.1mL)行玻璃體腔注藥或加入含平衡鹽液的灌注液中(濃度為1mg/mL)，同時將玻璃體膿液進行真菌和細菌培養，并行藥物敏感試驗，得出玻璃體切割術聯合玻璃體腔用藥是治療真菌性眼內炎的有效方法，玻璃體液涂片和培養陽性率高，根據病原學檢測結果選擇正確敏感的抗真菌藥物可望最大限度挽救患者的眼球和視力。李曉東[31]給予患者口服伏立康唑每12h 450mg，同時用阿托品眼膏散瞳，待玻璃體切割術后玻璃體腔內分別注入濃度4mg/mL伏立康唑溶液30μg或濃度為0.6mg/mL L-AMB溶液8μg，有效地治愈了煙曲霉菌眼內炎癥，并同時指出伏立康唑對治療早期和中期的真菌性眼內炎效果較好。Kim等[48]也證明了玻璃體切割術聯合靜脈抗真菌治療術后效果最好，視力顯著提高。他們指出，針對內源性眼內炎起始靜脈應用抗真菌藥物，如果懷疑玻璃體內可能有真菌病原體，給予玻璃體內注射兩性霉素B(0.01mg/0.1mL)或伏立康唑(0.05mg/0.1mL)，并間歇1wk重復玻璃體內注射，直至眼內炎的臨床癥狀改善。如果患者的一般狀況能耐受外科手術，則進行玻璃體切割術、玻璃體取樣和玻璃體內抗真菌劑注射(AMB或伏立康唑)。對于外源性眼內炎，需快速行玻璃體切割術和玻璃體內抗真菌劑注射(AMB或伏立康唑)治療。念珠菌屬是內源性真菌眼內炎最常見的致病微生物，內源性真菌眼內炎中的玻璃體切割術可以通過去除玻璃體中的真菌成分來增強眼內炎癥的治療效果，并同時有助于進一步診斷，玻璃體切割術也是處理感染后遺癥(如視網膜脫離和再感染)的重要工具[49]。

Behera等[50]在采集玻璃體液進行培養時，將實驗分為兩組：一組對疑似真菌性眼內炎采用即刻玻璃體切割術(萬古霉素1g/0.1mL，頭孢他啶2.25g/0.1mL或地塞米松0.4mg/0.1mL)，另一組是培養確診后行玻璃體切割術，結果是立即玻璃體切割聯合玻璃體內注射AMB 0.005mg或伏立康唑0.1mg(0.1mL)組對疑似真菌性眼內炎患者視覺恢復結果有利，長時間等待微生物學確認以抗真菌治療可能導致較差的結果。Birnbaum等[51]對6例患者均在內源性真菌眼內炎診斷后24h內行玻璃體切割術，術中玻璃體內注射萬古霉素(1mg/mL)、頭孢他啶(2.25mg/mL)和AMB(5mg/mL)，以及術后的全身抗真菌藥治療，獲得了良好的手術結果，也指出早期玻璃體切割術可以改善真菌性眼內炎視力結果，并且有助于進一步的真菌診斷。及早地行玻璃體切割術聯合抗真菌藥物眼內注射的作用為：(1)打破了血-眼屏障，增加藥物的穿透力，使藥物發揮最大抗菌效果；(2)徹底清除了真菌和毒素、炎性細胞，使其失去繁殖的溫床；(3)恢復屈光間質的透明性，解除牽拉；(4)獲得樣本作為病原菌的培養[6]。

真菌性眼內炎的玻璃體切割術應強調徹底玻璃體切割的必要性，尤其注意玻璃體的基底部和后極部的緊密粘連處，以防止玻璃體內真菌殘留。關于白內障術后真菌性眼內炎患者，是否需要取出人工晶狀體，觀點不一。Palioura等[52]認為對于白內障手術后持續的前后節炎癥反應，局部和玻璃體內抗菌素無反應的真菌眼內炎可疑患者，需要取出人工晶狀體和切除囊袋。也有報道發現，在徹底沖洗人工晶狀體表面和襻后保留了人工晶狀體，隨訪6mo穩定且眼內炎治愈[53]。

3總結與展望

內源性真菌性眼內炎預后視力通常較差，作為致病因子的霉菌與酵母菌相比具有更差的視覺結果[54]。對于內源性真菌性眼內炎首先應進行全身抗真菌藥物治療，這對于內源性真菌性眼內炎尤為重要[35]，治療的關鍵是早期識別致病微生物并在玻璃體腔內提供足夠藥物濃度[8]。玻璃體切割術聯合抗真菌藥物眼內注射目前被認為是最有效的抗真菌性眼內炎的方法。當前治療真菌性眼內炎仍然是臨床上的一大難題，應及早診斷，及早對因治療，并且需充分認識到及早經驗性抗真菌治療可以提高患者后期的視覺結果。我們應結合臨床成功治療的經驗，給出相對應的治療措施，提高診治水平，改善預后。未來，真菌性眼內炎的治療需要我們共同努力，其任重而道遠。