生 存 素 在 膀 胱 癌 中 的 研 究 進 展▲

陳 美 張淑芳

(中南大學湘雅醫學院附屬海口醫院中心實驗室，海南省海口市 570208，電子郵箱：179011006@csu.edu.cn)

膀胱癌是泌尿系統中最常見的惡性腫瘤，其在我國的發病率逐年增高，具有明顯的性別差異[1]。2017年，美國膀胱癌新發病例約79 030例，膀胱癌死亡病例約16 870例，發病率在男性癌癥中居第三位[2]。膀胱癌的術后高復發率和耐藥性是影響患者預后的重要因素[3]， 尋找可靠的生物標記物用于膀胱癌早期診斷，對于膀胱癌的治療和降低復發率十分重要。生存素是一種細胞凋亡抑制因子，能夠抑制細胞凋亡并誘導細胞增殖，調節細胞周期，支持腫瘤細胞的血管生成，有利于癌癥干細胞存活[4]。目前的研究顯示生存素在多種腫瘤中呈高表達水平。本文就生存素在膀胱癌診斷、治療、預后及復發中的研究進展進行綜述。

1 生存素概述

生存素是由基因BIRC5編碼的相對較小的16.4 kDa蛋白質，含有單一的桿狀病毒IAP重復序列，缺少羧基末端RING指[5]，其有5種不同的剪接異構體：野生型生存素、生存素-2B、生存素-3B、生存素-DEx3和生存素-2a，其中野生型生存素是生存素的主要異構體[6]。生存素-3B的異位表達可以逃避免疫監視從而增強致瘤活性，當其表達被抑制時，通過化學療法可以徹底根除腫瘤[7]。生存素的5種剪接異構體有不同的作用，存在復雜的調節平衡，其在腫瘤發生和免疫逃避中的具體作用尚未完全被闡明。生存素在成人正常組織中幾乎不表達，但在多種腫瘤中呈高表達，能夠抑制腫瘤細胞凋亡，促進腫瘤細胞增殖，誘導血管生成，從而增加腫瘤的侵襲能力[8]。

2 生存素在膀胱癌中的表達

生存素在膀胱癌組織中的表達水平高于癌旁組織[9-11]，隨著腫瘤分級和分期的增加，其表達水平也相應增加[12-14]。 Chen等[15]研究表明，肌層浸潤性膀胱癌生存素高表達發生率高于非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC)，低分化腫瘤中生存素高表達發生率高于中分化腫瘤，提示生存素表達與腫瘤分期和分級密切相關。Wang等[16]研究了138例膀胱癌患者的腫瘤標本，結果發現生存素在NMIBC和pT1期腫瘤中均呈高表達。目前檢測生存素在膀胱癌中表達的方法主要有酶聯免疫吸附法、免疫組織化學法、逆轉錄-聚合酶鏈式反應和化學發光免疫分析法等。

3 生存素與膀胱癌的診斷

膀胱鏡檢查結合尿細胞學檢查是目前臨床上診斷膀胱癌的金標準，但是膀胱鏡檢查具有侵入性且價格昂貴，對于高分級腫瘤的診斷準確度較低，而尿細胞學檢查診斷低分級腫瘤的敏感性較低，且存在個體差異[17]。Schmidt等[18]研究發現,膀胱癌尿細胞學檢查的特異性為98.7%，靈敏性為81.1%，但是對于低分級的膀胱癌患者僅有50%的敏感性。Srivastava等[19]研究表明，與尿細胞學檢查相比，尿生存素檢查在低分級膀胱癌患者中具有更好的敏感性，而兩者對于高分級膀胱癌患者的診斷敏感性幾乎相同。 Al-Maghrebi等[20]對膀胱移行細胞癌患者的尿液樣品中的生存素mRNA表達情況進行逆轉錄實時PCR檢測，以膀胱鏡病理檢查為金標準，結果發現生存素mRNA表達的靈敏度為87.5%，其診斷敏感性優于尿細胞學檢查。還有研究發現，尿生存素mRNA檢查診斷膀胱癌比尿生存素蛋白質檢查具有更高的準確性，但采用酶聯免疫吸附測定法對尿生存素進行測定，其診斷膀胱癌的靈敏度只有35%[21]。因此，生存素檢測的敏感性和特異性還需進一步提高，或與其他檢測方法和生物標志物聯合對膀胱癌進行早期診斷。

4 生存素與膀胱癌的治療

生存素在惡性腫瘤和正常組織中的選擇性表達，及其在細胞凋亡和血管生成調節中的獨特作用，使其成為膀胱癌的優良治療靶標[4，22]。目前生存素用于膀胱癌靶向治療主要有免疫治療和基因治療。

4.1 免疫治療 人類白細胞抗原A24限制性抗原肽Survivin-2B80-88，是由CD8+細胞毒性T淋巴細胞識別的凋亡蛋白家族抑制劑的一員。Tanaka等[23]研究表明，Survivin-2B80-88肽疫苗可以用于治療轉移性尿路上皮癌。然而Makboul等[24]研究發現，生存素高表達與膀胱鱗狀細胞癌的主要臨床病理學特征及復發無關，因而不確定Survivin-2B80-88肽疫苗是否也可用于膀胱鱗狀細胞癌。因此，還需要更多的研究來證明Survivin-2B80-88肽疫苗是否可以用于所有膀胱癌類型的治療。

4.2 基因治療 Seo等[25]構建了一種具有腫瘤特異性的腺病毒，其在生存素表達的細胞中具有活性，可以靶向選擇生存素啟動子，生存素基因啟動子在膀胱癌細胞中具有高度活性，因此該腺病毒可靶向作用于膀胱癌細胞，而不損害正常細胞。Salzano等[26]使用聚合物膠束將紫杉醇和生存素小干擾RNA共同遞送到卵巢癌和乳腺癌細胞，發現其能夠逆轉侵襲性癌細胞系中的藥物抗性。靶向生存素的小干擾RNA可以克服化療藥物在膀胱癌治療中的耐藥性。基因治療為膀胱癌的治療提供了一個可行的思路，但仍需進一步研究。

5 生存素與膀胱癌的預后

膀胱癌的發生和發展是一個多階段、多因素、多基因的協同事件，膀胱癌中最常見的類型為NMIBC，判斷其預后主要是根據臨床病理學參數，如腫瘤分級和分期，但這些參數對膀胱癌預后的判別能力較差。Breyer等[27]對233例pTa期尿路上皮膀胱癌標本進行免疫組織化學染色檢測，結果發現生存素的高表達與pTa期膀胱癌患者的無進展生存期有關，且生存素過表達是pTa期膀胱癌進展的良好預測因子。研究發現[28-29]，膀胱癌組織中生存素表達陽性可以降低患者的無病生存率和癌癥特異性生存率，生存素表達陽性的患者預后較差。Krafft等[30]研究發現，生存素與膀胱癌患者總生存期和無進展存活率相關，是膀胱癌患者總生存期短和無進展存活率低的獨立預測因子。

6 生存素與膀胱癌的復發

膀胱癌術后復發率高，腫瘤復發后轉移和惡化的可能性增加，導致治療效果和預后較差。因此，尋找有效評估復發風險的指標在膀胱癌的治療中至關重要。

Sun等[10]對78例膀胱移行細胞癌患者進行研究，結果顯示生存素表達陽性的患者復發率明顯高于生存素表達陰性患者。生存素表達陽性預測復發的靈敏度為87.5%，特異度為47.8%，提示生存素的過度表達預示著膀胱移行細胞癌復發的高風險。有研究發現[16]，Livin蛋白、生存素和Caspase-3蛋白在NMIBC中呈高表達，并且這3種蛋白的共表達與腫瘤復發顯著相關。Xi等[31]研究表明，在NMIBC術后復發患者中生存素和Livin蛋白的陽性表達率分別為98.3%和91.7%，NMIBC患者術后復發與生存素及Livin蛋白的高表達相關，生存素和Livin蛋白高表達的患者具有較短的無復發生存期。生存素表達陽性預示膀胱癌患者有較高的復發風險[32]，因此，生存素可用于監測膀胱癌術后復發，以便及時采取治療措施。

7 問題和展望

生存素是細胞凋亡抑制劑家族的最小成員，能夠抑制腫瘤細胞凋亡，調節細胞周期，促進血管生成，具有腫瘤特異性，與腫瘤細胞的分化增殖及浸潤轉移密切相關。生存素在膀胱癌的診斷、治療、預后和復發中具有重要意義，但是目前檢測生存素的技術方法還未統一，不同方法檢測的敏感性與特異性差異較大，故需與其他檢測方法和生物標志物一起聯合應用。生存素靶向治療有望改善膀胱癌患者的耐藥性，降低死亡率，提高生存質量。隨著對尿生存素與膀胱癌關系的深入研究，以及尿液檢查的無創性和簡便性，生存素或可為廣大膀胱癌患者的治療提供新思路。