多囊卵巢綜合征患者胰島素抵抗的研究進展

丁風娟，郝翠芳

(1.濱州醫學院，煙臺 264033；2.青島大學附屬煙臺毓璜頂醫院生殖醫學中心，煙臺 264000)

多囊卵巢綜合征(Polycystic ovarian syndrome，PCOS)是常見的內分泌疾病，其發生率約占育齡女性6%～10%[1]，主要特點為排卵障礙/月經減少、雄激素過多、胰島素抵抗(insuin resistance，IR)等。IR發生率占肥胖PCOS的70%～80%，占瘦型PCOS的20%～25%。PCOS確切病因不清，IR和高胰島素血癥是PCOS常見的伴隨癥狀，深入探討IR的發生環節，對明確PCOS的發病機制、改善妊娠結局、預防遠期并發癥具有重要意義。

一、PCOS中IR的發生機制

IR是指外周組織對胰島素的敏感性降低，對糖代謝的調節作用減弱，胰島素代償性分泌增加，形成高胰島素血癥[2]。研究表明，IR與細胞內信號通路、內分泌、炎癥等密切相關。

1.細胞內在機制：(1)經典信號通路：IR的機制主要為胰島素與胰島素受體結合缺陷及胰島素信號傳導異常。經典的胰島素信號傳導有3條通路[3]：PI(3)K通路，調節與胰島素相關的新陳代謝；MAPK通路，參與胰島素相關的有絲分裂；PKC通路，參與調節代謝和基因表達調控。研究表明，胰島素受體及PI(3)K表達降低，減少囊泡移位到細胞膜外，導致葡萄糖進入細胞內數量減少。胰島素受體的絲氨酸磷酸化作用，降低胰島素受體對PI(3)K的激活作用，導致葡萄糖吸收和利用減少[4]。(2)線粒體功能異常：線粒體是產生三磷酸腺苷(ATP)和脂肪酸氧化的主要場所，其功能障礙對細胞代謝和命運起重要作用。Ding等[5-6]證明線粒體基因突變確實和PCOS的IR相關。有報道稱合并IR的PCOS患者活性氧(ROS)及髓過氧化物酶明顯減少[7]。其原因可能為：首先，線粒體基因突變可致線粒體轉運RNA(mt-tRNA)二級結構發生變化，影響mt-tRNA代謝、蛋白質的合成和呼吸功能[8]；另外，異常的線粒體呼吸作用致氧化應激及ATP解耦聯[9]，使胰腺β細胞功能紊亂及細胞凋亡，導致IR。

2.脂肪細胞因子的作用：中心型肥胖是PCOS患者的主要表現，也是代謝紊亂綜合征與IR的重要因素，同時脂肪組織是有效的內分泌器官，可以產生大量的生物活性肽，這些肽類參與調節體內能量平衡、生育、胰島素作用和β細胞功能，以及脂質代謝[10]，此外，它們分泌的脂肪細胞因子也是發生PCOS的重要機制。

脂聯素(adiponectin)是由脂肪細胞合成分泌的，脂聯素的降低與IR、肥胖、2 型糖尿病和心血管疾病相關[11]。Koleva等[12]發現IR者脂聯素水平較低，且與細胞間粘附分子的表達呈正相關，證明脂聯素有改善胰島素敏感性和抑制炎癥保護血管的作用。

瘦素(Leptin)是由脂肪細胞分泌的肽類激素，胰島素刺激瘦素基因表達和瘦素分泌。瘦素可通過減弱胰島素受體底物1(IRS-1)磷酸化導致IR，也可直接作用于胰腺細胞表面的瘦素受體致胰島素分泌和釋放減少。Zheng 等[13]行Meta分析顯示PCOS患者的瘦素水平明顯高于非PCOS者，高瘦素與IR、代謝紊亂、不孕、心血管疾病的風險有關。

網膜素(omentin)是由內臟脂肪組織分泌的，網膜素通過增加蛋白激酶磷酸化來激活胰島素下游的信號通路，從而增加對胰島素的敏感性[14]。最新的Mate分析表明，網膜素在PCOS的發病機制中起重要作用，并且與穩態模型IR指數(HOMA-IR)相關[15]。

另外一些研究表明，內脂素(visfatin)由人類內臟脂肪細胞產生，在小鼠中，內脂素具有胰島素模仿效應，降低了人工培養細胞的葡萄糖水平[16]。抵抗素(resistin)也是反映IR的脂肪細胞因子，其結構中富含半胱氨酸，可直接抑制胰島素刺激脂肪細胞因子攝取葡萄糖，導致IR[17]。

3.氧化應激與炎癥反應：慢性炎癥可致代謝異常和卵巢功能障礙，最新的研究提示，慢性炎癥在PCOS中介導交感神經功能失調對高雄激素血癥和IR的作用，IR導致炎癥反應增加，而炎癥反應反過來導致高胰島素血癥[18]。氧化應激是指體內氧化與抗氧化的失衡。如ROS的產生超過機體的清除能力，機體處于應激狀態，可致組織損傷[19]。PCOS由高血糖引起單核細胞內氧化反應，ROS及還原型輔酶Ⅱ的關鍵蛋白p47phox增多，p47phox與IR相關，ROS與雄激素相關，提示ROS對PCOS的IR和高雄激素起重要作用[20]。

4.其它影響因素：維生素D可以通過改變胰島素受體表達和抑制炎癥細胞因子來調節胰島素的釋放[21]。Gupta等[22]發現，補充維生素D可減少PCOS患者IR的發生，具體機制有待進一步研究。鎂對于葡萄糖和胰島素的影響主要是由于在激素的信號傳遞過程中，鎂參與磷酸化反應，并且鎂離子參與三磷酸腺苷(ATP)的激活[23]。Chakraborty等[24]發現合并IR的PCOS患者血清鎂離子明顯降低，鈣離子濃度升高。miRNA在能量代謝及胰島素合成、轉運、信號傳導途徑中發揮重要作用，有報道miR-200b與PCOS的IR嚴重程度呈正相關，其表達量越高，IR越嚴重，降調miR-200b可阻斷IR，降低PCOS遠期并發癥[25]。Shi 等[26]發現miR-483-5p可減少IR通過激活PI3K/AKt通路使卵丘細胞增殖。

二、PCOS中IR的評估

血糖-高胰島素鉗夾實驗(euglycemic insulin clamp)是判斷IR的“金標準”[27]，但因實驗技術要求高，不能普及。臨床常用的評估IR的方法包括口服糖耐量及胰島素釋放實驗，其方法簡單，易被患者接受，同時避免了“低血糖”的風險；HOMA-IR，HOMA-IR=[空腹血糖(mmol/L)×空腹胰島素(mU/L)]/22.5，該方法評估IR，操作方便，價格便宜，對患者不產生負面影響[28]；定量胰島素敏感檢查指數(QUICKI)，QUICKI=1/[Log空腹胰島素(mU/L)+Log空腹血糖(mg/dl)]，這一指數是建立在穩態模型基礎上，使用價值與HOMA-IR相似[29]；葡萄糖/胰島素之比(G/I)，是最簡單的評估IR的方法，但是不能用于β細胞胰島素分泌缺陷的患者[30]。但目前尚缺乏統一的臨界值來評估IR。

三、PCOS合并IR的治療

生活方式及鍛煉：通過限制卡路里攝入、參與鍛煉、保持愉悅心情等，將體重指數(BMI)降至正常，可改善PCOS的IR和游離睪酮水平，減少月經紊亂、痤瘡等癥狀[31-32]。漸進式阻力訓練(Progressive Resistance Training，PRT)是建立在分期線性模型基礎上，隨著力量和耐力的提高不斷增加所需的肌肉力量水平，每天1 h，每周3次，為期4個月[33]，有研究表明16周的PRT使肥胖的2型糖尿病患者胰島素敏感性增加至少45%[34]。

二甲雙胍：是治療PCOS患者IR的一線用藥。有報道，二甲雙胍和口服避孕藥治療與對照組相比，臨床妊娠率和種植率無統計學差異，但對減少IR有一定作用[35]。

噻唑烷二酮類(TZDs)藥物：通過提高外周葡萄糖利用率來改善胰島素敏感性和胰島素的分泌，目前對其療效仍存在爭議。有Mate分析顯示，與安慰劑比較，TZDs可有效降低PCOS的IR和空腹血糖，但不能降低體重，甚至可能會增加體重[36]。

阿托伐他汀類藥物：可抑制葡萄糖誘導的鈣信號依賴性胰島素分泌，還可抑制輔酶(CoQ10)合成，致ATP減少，從而抑制胰島素分泌。最近有隨機雙盲的安慰劑對照研究提出PCOS患者使用阿托伐他汀12周，明顯抑制了胰島素細胞功能，可能是由于降低了胰腺β細胞的需求，改善了IR[37]。

肌醇：不僅可促進肝臟的脂代謝，還能增加組織對胰島素的敏感性，同時有改善PCOS排卵情況的功能，合并IR的PCOS患者，肌醇治療可改善IR和降低BMI，提高卵巢對促排卵藥物的反應性[38]。最新Mate分析表明，推薦肌醇用于治療PCOS的IR，改善由雌激素降低引起的癥狀[39]。

奧利司他：是胃腸道脂肪酶抑制劑。有關PCOS的隨機對照研究發現，奧利司他與二甲雙胍作用相同，但副作用更小，應用更安全[40]。對超重的糖尿病患者開展長期研究發現，與單純生活方式改變相比，奧利司他有明顯的減肥效果且改善代謝指標、心血管指數；肥胖的PCOS患者使用奧利司他可改善IR、高雄激素血癥、心血管危險因素[41]。

阿卡波糖：是α葡萄糖苷酶抑制劑，其作用是抑制小腸的α葡萄糖苷酶，抑制食物的多糖分解，使糖吸收相應減緩。24周的隨機臨床試驗發現與二甲雙胍比較，阿卡波糖對血糖控制和胰島素水平有顯著的影響[42]。

聯合藥物治療：二甲雙胍和吡格列酮單一治療均可明顯降低空腹胰島素濃度和HOMA-IR，且兩者聯合用藥治療效果更佳[43]。Matsuzaki等[44]發現二甲雙胍與克羅米芬聯合用藥相比單一用藥對克羅米芬抵抗、IR有較好的效果，可以提高排卵率和妊娠率。

補充微量元素：Jamilian等[45]將60名PCOS患者隨機分為兩組，實驗組補充100 mg鎂+4 mg鋅+400 mg鈣+200 IU維生素D，2次/d，12周后發現與對照組相比，實驗組血清胰島素水平明顯下降，胰島素敏感指數明顯提高，且降低血甘油三酯、總膽固醇等血脂指標。

其它：Liang等[46]對近30年的235篇文獻進行回顧性分析，指出針灸治療可通過改善高雄激素血癥、超重、高血脂、炎癥及胰島素信號傳遞等來改善胰島素的敏感性。中藥對PCOS患者IR的療效也得到了臨床證實，如姜黃素[47]、黃連素[48]等。

綜上所述，研究IR信號通路、尋找IR發生的新機制、探索IR評估的新指標及有臨床實用性的cut-off值，對PCOS患者IR的評估和治療有重要的臨床意義，以期改善PCOS合并IR患者的預后情況。