單次空腹血糖測量與口服葡萄糖耐量試驗對不良圍產期結局的預測價值分析

張政梅，崔小寧，梁娜

(陜西省延安市人民醫院產科，延安 716000)

大于胎齡兒(LGA)是指出生體重≥相同胎齡平均體重的90%，是產婦高血糖導致的主要不良結局。LGA是出生創傷和早產以及難產的主要因素，常常導致孕婦需行剖腹產[1]。LGA的長期影響包括肥胖、代謝綜合征、2型糖尿病和胰島素抵抗[2]。在臨床上，妊娠期糖尿病(GDM)治療的主要目的是控制糖代謝，從而降低巨大胎兒和產科并發癥的發生，防止后代肥胖。過去30年中，常用的GDM篩查方法除口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)外，還有單次空腹血糖(FPG)測試，后者因其廉價、可靠、可重復、接受度高等特點在臨床應用廣泛[3]，該方法在引入國際糖尿病與妊娠研究組(IADPSG)標準后再次受到重視。早期的研究表明，與負荷后血糖檢測相比，FPG對LGA的預測能力更好[4]。最近的一項系統性回顧發現，與負荷后血糖濃度相比，FPG濃度與LGA相關性更強[5]。FPG指標很大程度上取決于GDM檢測的具體標準，但目前關于FPG預測異常圍生結局的信息有限。美國預防服務工作組建議，GDM篩查試驗的金標準應該包括一個妊娠結局[6]。FPG測量是否足以預測不良圍產結局的風險，目前仍存在不確定性。本研究的目的是評估單次血糖測量和完整的75 g OGTT篩查在預測孕婦(主要針對體重異常的孕婦)圍產期風險中的效果。

資料與方法

一、研究對象

選擇2010年3月至2017年5月間于本院產科分娩的15 198例孕婦為研究對象。納入標準：(1)居住于本市；(2)預期與子女在本市居住至少3年；(3)計劃于本院產科接受常規產前保健及分娩；(4)符合GDM標準(FPG≥7 mmol/L或2 h 75 g負荷后血糖≥11.1 mmol/L)。排除標準：(1)懷孕前患有糖尿病或慢性高血壓的產婦；(2)多胎妊娠、終止妊娠或缺少OGTT和分娩數據的產婦。所有符合納入標準的研究對象均簽署了書面知情同意書，并完成自我管理的綜合調查問卷。本研究經本院倫理審查委員會批準。

二、研究方法

1.血糖檢測：OGTT檢測：參與者在妊娠22～28周之間接受標準OGTT。按照WHO標準，參與者遵照醫生指示，在測試前一夜禁食(8～14 h)(抽血前由護士再次確認)。將75 g無水葡萄糖溶于300 ml水中讓參與者服下，使用NaF/EDTA管分別于服藥前空腹時、服藥后1 h和2 h采集2 ml血液樣本。3次采血完畢后，將血液樣品送到實驗室離心檢測，使用美國Beckman Coulter AU5800自動分析儀，根據糖激酶法測定血糖水平。本研究中，因為空腹隨機采血和OGTT空腹時采血條件一致，故直接將OGTT空腹血糖水平對應為FPG水平。在每個研究批次中，設置質量控制血漿來計算變異系數。低值和高值的變異系數分別為1.63%和1.43%。

2.觀察指標：記錄受試者的一般臨床特征、分娩及新生兒情況等，包括嬰兒出生體重、出生體重Z評分(兒童體格發育分析方法)、LGA比例、適于胎齡兒(AGA)比例、小于胎齡兒(SGA)比例、剖宮產和早產。分娩后立即由助產士測量嬰兒出生體重。使用當地人口出生體重參考值，計算出生體重Z評分。在妊娠的第3個月或第6個月，通過超聲檢查中估計胎齡。LGA為嬰兒出生體重大于相同胎齡、性別嬰兒平均體重的90%；SGA為指出生體重和(或)身長低于同胎齡正常參考值-2SD或第3百分位的新生兒。AGA為出生體重在所在孕周正常范圍內的嬰兒。早產為妊娠不足37周時自發性早產及(或)胎膜早破導致提前分娩。

三、統計分析

結 果

一、一般情況比較

本次共招募了15 198名產婦參與隊列研究。因下述原因排除了2 309名患者：退出研究(n=623)，妊娠前診斷為高血壓(n=44)，糖尿病(n=28)，多胎妊娠(n=319)，終止妊娠(n=143)，死胎(n=27)，分娩數據丟失(n=227)，以及OGTT數據丟失(n=898)。研究中納入了12 889名產婦及新生兒信息。表1匯總了參與者的基線特征。患者平均FPG、1 h、2 h血糖水平分別為(4.3±0.4)mmol/L、(7.7±1.7)mmol/L、(6.6±1.4)mmol/L。

表1 受試者臨床特征(n=12 889)

二、納入患者分娩及新生兒情況

參照IADPSG標準，我們建議納入患者中1 779名GDM患者隨后接受飲食和運動治療(425名患者FPG≥5.1 mmol/L，1 354名患者FPG<5.1 mmol/L且負載后血糖異常)。11名患者(11/12 889，0.1%)繼續接受胰島素治療。因有211例患者最后在外院分娩，隨訪了分娩方式，總的剖宮產發生率為34.0%(4 383/12 889)；分娩孕周、新生兒出生體重等指標未納入統計。納入統計的患者中，早產和自發性早產兒分別占比5.0%和3.4%；SGA、AGA和LGA分別占比7.3%、81.6%和10.5%(表2)。

表2 納入患者的產科結局

三、產婦血糖與圍產期不良結局之間的關系

在分類變量的測量結果中，LGA的相關性最強(ORs范圍為1.17～1.37)，與剖宮產和自然早產的相關性較弱(ORs范圍分別為1.03～1.12和1.05～1.21)。與FPG和負載后血糖濃度的相關性相比，FPG和出生體重、出生體重Z評分和LGA之間的相關性最強(表3)。

討 論

本研究對空腹、1 h和2 h血糖與剖宮產術和自發性早產的相關性進行了觀察。FPG具有與OGTT(OGTT期間的空腹、1 h和2 h血糖值)相當的識別能力，可用于預測LGA。這與亞洲隊列研究和最近的系統性回顧報道的結果[7-8]基本一致。許多利用FPG篩查GDM的研究僅納入了具有臨床病史或血糖試驗陽性的患者，這可能導致研究人群出現偏倚，使FPG的預測能力看起來提升，并造成對整個研究人群的限制。以往針對FPG預測能力的研究，以GDM為金標準，而非妊娠結局[9]。少數基于妊娠結局的研究比較了FPG和負載后血糖預測圍產期結局的能力，結果表明負載后血糖的ROC曲線面積(AUC)能夠預測LGA[10-11]。Disse等[11]人發現FPG是唯一能夠預測LGA的血糖值,本研究結果與之一致。在高血糖和妊娠不良后果(HAPO)研究子隊列中，Kalter-Leibovici等[12]人發現，約有1/3 IADPSG陽性的患者，巨大胎兒風險較低，我們應該用另一種方式(FPG≥89 mg/dl)對她們進行篩查。

表3 孕婦葡萄糖水平和圍產期不良結果之間的相關性 [ORs(95%CI)]

已有研究顯示，IADPSG陽性FPG的患者，LGA發生率最高(19.5%)，其次是IADPSG陽性1 h和/或2 h血糖水平和正常血糖水平的患者(12.6%)，以及IADPSG-陰性患者(8.2%)[13]。該結果部分支持本研究發現(與FPG異常相比，單獨的1 h和/或2 h血糖水平異常導致LGA的風險較低)。基于這些研究結果，建議在篩查和管理LGA高風險孕婦時，可以選用單次FPG測量，而非OGTT。眾所周知，FPG和負載后血糖水平反映了GDM患者的代謝改變，這種關系不能從FPG值中觀察到。然而，GDM普查的目的是對LGA進行風險分層，并提高FPG測量的可接受性和成本效益。胰島素已被證明是最重要的生長激素，它可以導致產婦在妊娠期發生高甘油三酯血癥，改變患者和胎兒間的脂質轉運，上調其他胎盤營養物質轉運途徑。既往研究顯示，基礎胰島素抵抗(通常胰島素水平較高)對FPG水平升高起著最關鍵的作用，而血糖誘導的胰島素分泌減少(胰島素減少)是導致一般人群中2 h葡萄糖水平升高的最重要因素。一些研究還報告，妊娠期FPG水平升高的患者，空腹胰島素水平較高，這主要是肝臟胰島素抵抗造成的，她們比僅有負載后血糖升高的患者更需要進行胰島素治療[14]。這些研究表明FPG升高對胎兒生長影響大于負荷后血糖水平升高(通過提高產婦胰島素水平)。

本研究有幾項優勢：首先，以往的大多數研究都是基于不同GDM診斷標準探討FPG篩查GDM的能力，而非基于妊娠結局[15]。其次，我們的研究屬于大數據研究，避免少量樣本帶來的偏差。但同時，本研究也有一定的局限性。首先，沒有收集臍血c肽濃度和新生兒脂肪質量，而二者已被納入IADPSG標準。LGA和新生兒肥胖與胎兒高胰島素血癥之間存在強相關性，且不受混雜因素影響[9]。雖然新生兒肥胖是孕期高血糖導致胎兒宮內發育異常的指標之一，但截至目前仍未確定新生兒肥胖會造成的長期影響[16-17]。其次，在本研究中，GDM患者通常接受飲食和運動干預，只有很少一部分患者接受胰島素治療。GDM治療可能會降低不良反應的發生率和母體高血糖對胎兒生長的先天影響。GDM治療的敏感性分析也表明，GDM患者OGTT測試結果與LGA之間的相關性，與非GDM患者OGTT與LGA的相關性相似。然而，需要進一步的研究來確定用于高風險篩查的最佳FPG閾值。第三，本次研究的參與者是從三甲醫院收集而來的，他們可能有較高的社會經濟地位，這可能對于將我們的調查結果應用到其他研究中有所限制。最后，本次研究沒有進行不良妊娠結局相關ROC曲線分析。另外，在本研究中，大約有12%的參與者隨訪或數據丟失。我們發現納入研究的婦女及其基線特征，除了奇偶校驗外沒有統計學差異。因此，排除這些婦女不會顯著改變研究結果。

總之，目前的分析提示1 h和(或)2 h血糖水平對于LGA的預測能力有限。認為單次FPG篩查能有效地檢測并識別中國的LGA高風險人群。它將顯著減少實驗室負擔、干預人數、早期出生和剖腹產率，以及需要特別護理的新生兒，特別是在中國許多醫療資源有限的地區。但將本研究結果應用到其他研究時，應考慮患者FPG、1 h或2 h血糖之間的差異。