重度卵巢過度刺激綜合征住院患者的臨床及實驗室資料分析

甄璟然，郁琦，鄧成艷，孫正怡，周遠征，王含必，王雪，肖亞玲

(中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科生殖中心，北京 100730)

體外受精-胚胎移植(IVF-ET)中卵巢刺激的主要目的是獲得更高數(shù)量的卵母細胞、更多的胚胎和更好的妊娠率。在IVF-ET治療過程中，需要住院治療的重度卵巢過度刺激綜合征(OHSS)發(fā)病率一般不超過2%，其中有0.1%～0.2%的嚴重者可危及生命[1-2]。一些研究報告了OHSS患者的臨床和實驗室參數(shù)的不同結果。盡管重度OHSS比較少見，但應特別注意的是這一并發(fā)癥的發(fā)病率在不斷增加[3-4]。近年來重度OHSS發(fā)生率仍然有增加的趨勢。所有控制性促排卵(COH)的患者中有2%～4%因重度OHSS住院[5]。我院COH人群中因為重度OHSS需要住院治療的發(fā)生率在2018年上半年顯著增加，由前幾年(2014～2017年)的0.79%顯著增加到1.74%。對于這部分特殊的、需住院治療的重度OHSS患者，盡管已有文獻資料研究過，但到底是什么原因導致這種發(fā)生率的增加尚沒有一個明確的結論。重度OHSS較高的發(fā)病率威脅助孕治療過程中患者的生命安全并導致治療費用的增加，造成社會資源的浪費，所以有必要對這個問題開展進一步研究。

資料與方法

一、研究對象及分組

回顧性分析2014年1月1日至2018年6月底在我院行IVF-ET治療的所有IVF周期的臨床資料，共5 155個COH周期。根據(jù)患者OHSS的程度及相關標準[6-7]，選擇因重度OHSS住院治療的病例納入分析。

共納入45例重度OHSS住院患者。為了比較重度OHSS發(fā)生率的時間變遷，將2018年上半年住院的患者與前幾年(2014～2017年)的患者進行比較：A組為2018年上半年的8例重度OHSS住院患者；B組包括2014年1月至2017年12月住院的37例重度OHSS患者。

二、方法

對重癥OHSS住院患者其特定的臨床和實驗室數(shù)據(jù)進行回顧性研究。

1.患者一般資料：各組的年齡、不孕原因[尤其多囊卵巢綜合征(PCOS)患者的比例]、體重指數(shù)(BMI)、基礎LH、FSH和雌二醇(E2)的血清濃度(治療周期第2天的血樣本結果)。

2.卵泡發(fā)育情況：使用經(jīng)陰道超聲(美國西門子ACSON X300，3.3 MHz經(jīng)陰道探頭)測量卵泡直徑，并計算兩個垂直測量的平均值。

3.內(nèi)分泌激素水平和其他參數(shù)：包括促排卵所用促性腺激素(Gn)劑量、HCG給藥當天的超聲特征和雌激素峰值等。血漿E2、孕酮(P)、LH和FSH濃度分別用化學發(fā)光法測定(貝克曼，美國)。檢測靈敏度(最小可檢測濃度)E2為10 pg/ml(36.7 pmol/L)、P為0.08 ng/ml(0.25 nmol/L)、LH為0.1 U/L、FSH為0.1 U/L；E2濃度范圍內(nèi)和批間變異系數(shù)<10%、P<10%、LH和FSH均<8%。

4.胚胎移植及黃體支持：按照我中心常規(guī)進行胚胎移植。黃體支持方案包括傳統(tǒng)的黃體酮、HCG及達必佳。

5.OHSS類型判定：HCG注射后9 d內(nèi)發(fā)生者定義為早發(fā)型OHSS，注射后9 d之后發(fā)生者為晚發(fā)型OHSS[8]。

6.妊娠判定：超聲檢查提示宮內(nèi)妊娠囊者定義為臨床妊娠。

三、統(tǒng)計分析

結 果

一、不同時段需住院治療的重度OHSS發(fā)生情況

2014年至2018年上半年我院生殖中心促排卵治療周期中共發(fā)生需要住院治療的重度OHSS患者45例，發(fā)生率為0.87%(45/5 155)。具體年度分布為：2018上半年，8/460；2017年，8/1 159；2016年，9/1 208；2015年，10/1 125；2014年，10/1 203。按時段分析，2018年上半年的重度OHSS住院治療發(fā)生率為1.74%(8/460)，2014～2017年為0.79%(37/4 695)，二者比較有統(tǒng)計學差異(P=0.036)(表1)。

表1 不同時段促排卵治療周期中重度OHSS住院患者發(fā)生率比較(n，%)

注：與2014～2017年比較，*P<0.05

二、A、B兩組重度OHSS住院患者一般資料比較

重度OHSS住院患者普遍BMI較低，A組為(22.04±3.09)kg/m2，B組為(22.13±3.14)kg/m2；年齡均小于35歲。兩組間PCOS患者比例、基礎竇卵泡數(shù)(AFC)比較無顯著性差異(P>0.05)，基礎性激素水平比較無顯著性差異(P>0.05)。就促排卵方案而言，A組中拮抗劑方案有增多趨勢，但尚無顯著性差異(P>0.05)(表2)。

三、兩組患者實驗室數(shù)據(jù)比較

兩組患者間扳機日直徑>10 mm卵泡數(shù)、雌激素峰值、Gn總用量、獲卵數(shù)等比較均無顯著性差異(P>0.05)；兩組患者的成熟卵母細胞數(shù)、卵裂胚數(shù)、優(yōu)質胚胎數(shù)、囊胚數(shù)比較亦無顯著性差異(P>0.05)(表3)。

表2 兩組重度OHSS住院患者一般情況比較 [(-±s)，n(%)]

表3 兩組患者實驗室數(shù)據(jù)比較(-±s)

四、兩組患者黃體支持情況及妊娠結局比較

A組中晚發(fā)型OHSS比例、雙胎比例較B組升高，但尚無顯著性差異(P>0.05)；黃體支持方案中，A組中HCG黃體支持的比例低于B組、GnRH-a(達必佳)黃體支持的比例高于B組，但均無顯著性差異(P>0.05)(表4)。

表4 兩組患者黃體支持情況及妊娠結局比較 [n(%)]

討 論

OHSS是輔助生殖技術中COH最嚴重的并發(fā)癥之一。OHSS具有多種癥狀和體征，包括腹部膨隆和不適、卵巢增大、腹水，以及血管通透性增加的其他癥狀[9]。OHSS對于接受助孕治療的年輕女性而言，是一種可能造成致命結局的醫(yī)源性并發(fā)癥。嚴重者需要住院治療，給社會及患者家庭帶來了巨大的經(jīng)濟負擔，因此臨床上應強化醫(yī)療管理。在我們的研究中發(fā)現(xiàn)2018年上半年我中心重度OHSS患者住院率為1.74%(8/460)，較前幾年(2014～2017年)的0.79%(37/4 695)明顯增加，這個增高趨勢引起我中心的高度重視。因此我們就2018年上半年住院的OHSS患者與前幾年因重度OHSS住院的患者情況進行比較分析，希望能夠發(fā)現(xiàn)相關因素以避免今后持續(xù)增加的風險。

雖然OHSS的病因尚不完全清楚，一些相關因素被證實與OHSS有關，包括年齡、體重、促性腺激素釋放激素(GnRH)類似物和Gn、E2濃度、卵泡和卵母細胞的數(shù)量以及取卵當天的狀況等[10]，這些都是OHSS發(fā)生的危險因素。有文獻報道OHSS的易感患者更易發(fā)生，比如年齡<35歲、BMI低、患有PCOS或有PCOS傾向者更易發(fā)生[11-12]。OHSS的病理生理學可能與免疫學、臨床和排卵因素有關。我們對這些因重度OHSS住院患者的一般狀況進行比較，如患者的年齡、BMI、月經(jīng)第2天的性激素水平(FSH、LH、E2)、AFC數(shù)目進行比較。A組BMI平均為(22.04±3.09)kg/m2，B組為(22.13±3.14)kg/m2；兩組年齡均小于35歲，A組為(32.6±2.9)歲，B組為(31.8±3.7)歲；兩組PCOS患者比例相似；基礎性激素水平比較亦無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。扳機日直徑>10 mm的卵泡數(shù)、雌激素峰值及其他實驗室指標如獲卵數(shù)、卵裂胚胎數(shù)、囊胚數(shù)等比較均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。因此從數(shù)據(jù)上看，2018上半年因為重度OHSS增加的住院率似乎與這些患者的激素基礎狀態(tài)或超聲特征無關。

COH過程中促排卵方案的選擇也有可能會有影響。應特別注意的是即使使用相同的卵巢刺激方案，近年來重度OHSS的發(fā)生率仍然有增加的趨勢。卵巢刺激獲得數(shù)個卵母細胞和胚胎的原理是基于每個周期妊娠率的概念，而并非是基于風險/收益/成本的概念[4]。有文獻報道GnRH拮抗劑可能會降低促排卵中Gn用量及OHSS的發(fā)病率[13]。從我們的資料(表4)看激動劑方案與拮抗劑方案的比例并沒有統(tǒng)計學上的差異，但是2018年上半年拮抗劑方案有增加的趨勢，重度OHSS住院率的增加是否和應用拮抗劑促排方案增多有關還有待進一步研究。我們把患者扳機日的雌激素峰值、直徑>10 mm的卵泡數(shù)以及獲卵數(shù)、優(yōu)質胚胎數(shù)及囊胚數(shù)等進行比較，均未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學差異(P>0.05)。初步認為2018上半年這類患者住院率的增加不是促排卵方案的更改造成的，但是因為樣本量不足，研究結論可能存在一定的偏倚。

IVF-ET治療中在取卵后常規(guī)進行黃體支持，目前黃體支持的方式有很多種。HCG行黃體支持的效果較好，同時也更容易發(fā)生卵巢過度刺激。我中心今年HCG黃體支持方案明顯減少，嘗試增加用達必佳(GnRH-a)進行黃體支持。有文獻報道輔助生殖技術黃體支持中加用GnRH-a能改善治療結局[14]。在控制移植胚胎數(shù)、減少雙胎發(fā)生的基礎上添加GnRH-a黃體支持可能是相對安全和有效的[15]。本研究數(shù)據(jù)顯示兩組中不同黃體支持方案的比例比較無統(tǒng)計學差異，但是使用達必佳的比例有增加趨勢。提示我們使用達必佳行黃體支持也同樣存在卵巢過度刺激的風險，尤其是雙胎妊娠的患者。因此，在臨床實踐中我們需要探索一個合適的界值，既可以更好地支持黃體又避免OHSS的發(fā)生，這也是我們今后工作的方向之一。

OHSS的嚴重程度也與植入和妊娠率有關，遲發(fā)型OHSS通常起病于受精周期中應用排卵劑量HCG后至少9 d之后[16]。因為妊娠時HCG不斷升高會加重OHSS的病情，種植胚胎的數(shù)量增加也可以提高這種并發(fā)癥的嚴重程度。本研究數(shù)據(jù)顯示，雖然A組的雙胎比例與B組比較無統(tǒng)計學差異，但是有增高的趨勢，這也可能是住院率增加的另一個原因。

綜上所述，我們在臨床實踐中需要找到良好的預測OHSS的指標，選擇促排卵方案時應在最大化妊娠率的同時兼顧最小的OHSS發(fā)生風險。