伴糖尿病患者種植骨缺損的病因及治療的研究進展

趙鵬飛 王琪

口腔疾病研究國家重點實驗室 國家口腔疾病臨床醫學研究中心四川大學華西口腔醫院修復科 成都 610041

糖尿病作為種植修復的相對禁忌證，常因高血糖導致骨代謝異常或種植體周圍炎的發生，引起種植區牙槽骨量嚴重缺損，最終造成骨整合和種植失敗[1]。伴糖尿病種植骨缺損是指對糖尿病患者進行牙種植修復時伴隨的頜骨缺損狀態，可發生在種植前或種植后，如今尚無統一的診斷標準和治療方法，目前臨床上多從調控血糖，控制全身和局部感染，局部骨增量，增強種植體骨整合等方面綜合治療，以提高種植成功率。本文就全身和局部兩方面對伴糖尿病種植骨缺損的病因及治療方式新進展進行綜述。

1 伴糖尿病種植骨缺損的病因

糖尿病患者牙種植前后發生的骨缺損其病因、發病機制存在一定的差異。全身因素在糖尿病患者種植前骨缺損發病中占主要原因，而失牙前的牙周炎起了重要的局部作用。種植后患者大多進行了血糖控制，因此局部因素是主要原因，種植后發生的骨缺損也是種植體周圍炎的表現。全身和局部因素互相影響、互相促進，對口腔局部環境造成影響，最終導致骨缺損的產生。

1.1 患者全身因素

1.1.1 高血糖狀態 1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）的個體胰島素分泌減少、2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的個體發生胰島素抵抗，以上情形所導致的全身高血糖狀態是糖尿病最為基礎的病理狀態。體內慢性高血糖狀態會加速糖基化終產物（advanced glycation end product，AGE）的累積，與骨缺損密切相關。Al-Sowygh等[2]通過臨床研究證實：高血糖組相比對照組種植體周圍骨缺損程度更加嚴重，血糖水平越高的患者伴有更高程度的骨缺損，同時伴更高水平AGE，這兩者之間存在顯著正相關關系。AGE受體（receptor for AGE，RAGE）在特定細胞表面表達，高血糖狀態下上調，使細胞對AGE更敏感[3]。AGE與RAGE結合可通過絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）通路誘導成骨細胞凋亡[4]，并且能調控破骨細胞骨吸收[5]。關于高血糖引起骨吸收的具體體內機制仍有待進一步的研究。

1.1.2 炎性衰老 炎性衰老是機體衰老過程伴隨慢性促炎性反應狀態[6]，可促進衰老相關疾病（agerelated disease，ARD）的發生發展，包括糖尿病[7]。

糖尿病患者體內炎性衰老狀態加劇致促炎反應與抗炎反應的平衡被破壞，促炎性因子升高，對調控骨吸收有重要意義。包括腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等炎性衰老相關分泌表型因子均可參與骨吸收調控，而TNF-α是被關注的熱點。Ko等[8]的研究表明：糖尿病小鼠模型高表達TNF-α可抑制新骨形成。也有一些體外實驗[9]證實：TNF-α抑制成骨細胞增殖與分化，并促進成骨細胞凋亡，活化破骨細胞，被認為與骨缺損的機制密切相關。

氧化應激是引起炎性衰老的主要原因，在糖尿病進程中起到重要作用，此病理過程伴隨活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）產生增多，自由基清除障礙，并激活核因子κB（nuclear factor kappaB，NF-κB）通路，促進細胞因子生成[10]，放大炎性級聯反應，自由基生成增加，形成自由基-炎性-衰老-自由基惡性循環。Patil等[11]通過臨床研究表明：伴T2DM牙周炎患者氧化應激增強，探診深度與血清ROS水平呈正相關。另外，ROS與骨代謝異常聯系緊密，ROS可抑制具有多向分化潛力的骨髓間充質干細胞（mesenchymal stem cell，MSC）向成骨細胞分化，被認為是潛在機制[12]。

1.1.3 表觀遺傳學改變 有越來越多的證據[13]表明糖尿病患者相關基因表觀遺傳學的改變，并導致相關并發癥的發生，與骨缺損的機制有關。Gallagher等[14]發現：高血糖環境使骨髓來源細胞產生組蛋白甲基化，導致促炎性細胞因子分泌增加，炎性反應增強。這可能在骨缺損發生中起到一定的作用。Mori等[15]的研究發現：糖尿病狀態下小鼠骨髓來源細胞分泌性卷曲相關蛋白4（secreted frizzled-related protein 4，SFRP-4）基因因表觀遺傳學改變表達升高，可抑制成骨細胞活性，與骨質減少有關。然而，這方面研究證據仍有限，期待更多關注。

1.2 患者口腔局部因素

牙周疾病被視為糖尿病的重要并發癥之一，菌斑是牙周炎始動因子，較單純牙周炎組而言，伴糖尿病牙周炎中牙齦卟啉單胞菌與具核梭桿菌數量顯著升高，這可能與糖尿病患者更易患牙周炎，牙周組織破壞程度更為嚴重有關[16]。糖尿病可改變患者對口腔局部細菌環境的免疫反應，使炎性浸潤明顯增強[17]。糖尿病狀態下，牙周組織AGE的累積加重炎性浸潤和ROS的產生，造成骨組織的破壞[18]。有研究[19]表明：T2DM伴牙周炎患者組齦溝液中ROS水平較非糖尿病牙周炎組及健康組均明顯升高。并且有研究[18]報道：T2DM伴牙周炎患者組齦溝液中IL-6較單純牙周炎組的明顯升高。IL-6等促炎性因子可刺激破骨細胞分化和骨吸收，并抑制骨形成，造成骨缺損。以上各因素使與牙周骨吸收直接相關，是造成糖尿病患者種植前骨缺損的主要局部因素。

種植后發生骨缺損是種植體周圍炎的表現，與牙周炎類似，種植體周圍炎同樣是菌斑始動、宿主調節的牙周組織破壞性疾病，糖尿病也是引起種植體周圍炎的高危因素，已有越來越多的研究證實糖尿病與種植體周圍炎的關聯[20]。而其中的機制可能與伴糖尿病牙周炎發生類似。

2 伴糖尿病種植骨缺損的治療措施

由于患者全身狀況和口腔局部環境的共同作用造成種植區骨缺損的產生，因此，針對其治療也應從全身和局部2個方面綜合考慮。在種植治療前應進行全身狀況評估，判斷引起并發癥及種植失敗的風險，并積極控制全身危險因素，再考慮局部處理改善骨缺損，增進骨整合，是提高種植成功率的前提。

2.1 全身處理

2.1.1 患者血糖管理 如前所述，高血糖狀態是導致骨缺損的病因之一，血糖控制情況越差，糖尿病對種植區骨缺損的影響也越大。在種植前后對患者血糖進行精準管理十分重要，可有效預防骨喪失并提高骨整合。動物模型研究[21]顯示：胰島素治療可提高種植體周圍骨形成，并增加種植體-骨接觸（bone-to-implant contact，BIC），促進骨整合。其他的降血糖藥物，如氨基胍、二甲雙胍和伏格列波糖均被認為可促進骨整合[22]。臨床研究[23]也證實了上述結論，糖基化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）水平可作為衡量前6～8周血糖控制情況的指標，HbA1c 6%～8%為控制良好，8%～10%為普通，＞10%為較差，并通過前瞻性研究發現HbA1c控制良好的患者具有更高的種植成功率，同時種植體周圍骨喪失也表現為更低水平。這個HbA1c分級標準被廣泛采納，其他一些回顧性研究也有類似的結論。胰島素作為有效藥物已被廣泛應用，然而有學者認為單獨應用胰島素不足以逆轉高血糖對骨代謝的負面影響，因而在聯合用藥方面逐漸有一些研究關注，如Wu等[24]發現：胰島素聯合維生素D3應用糖尿病小鼠模型可有效提高種植體骨整合。

2.1.2 抗感染治療 盡管在不伴有糖尿病的患者應用抗生素存在爭議，但是伴糖尿病種植患者仍被推薦預防性使用抗生素。由于糖尿病患者免疫系統的異常，對局部細菌環境的易感性增強，炎性浸潤也更為嚴重，因此，預防性使用抗生素可以提高種植體的成功率。Morris等[25]對T2DM患者的前瞻性研究顯示：預防性使用抗生素組較對照組種植體成功率提高10.5%，這對于臨床有重要的指導意義。目前，使用較多的抗生素有阿莫西林、頭孢類、多西環素等，但抗生素的應用與骨整合之間的關系仍未闡明，對于使用何種抗生素也沒有公認的定論，因此需要更多的研究關注。

2.2 局部處理

2.2.1 骨增量 對于糖尿病患者種植前骨量不足的情況，可以考慮行骨增量手術。臨床上常用的骨增量手術都可以應用于糖尿病患者，上頜竇提升術、onlay植骨術和引導性骨組織再生術（guided bone regeneration，GBR）在糖尿病患者中的應用均有文獻報道。在這些研究中，種植體存留率顯示出了較大的差別[26-27]，這可能與血糖水平控制有關。Erdogan等[28]在血糖控制良好的T2DM組與健康對照組都進行了種植修復及GBR，1年后2組成功率并無顯著差異。因此，在進行骨增量手術前，應考慮患者血糖水平。

而在種植體周圍炎引起骨缺損的治療中，也可考慮使用骨增量手段，但療效仍不確定，在糖尿病患者中少有文獻報道。對于骨增量手術在糖尿病患者中的應用，現有的文獻研究仍有限，還需要有更系統與長期的追蹤研究。

2.2.2 種植體界面改良 為了提高種植體穩定性，已經有大量的研究關注種植體界面改良，并取得了諸多進展，在臨床上也得到應用。而對于糖尿病患者種植體界面改良，有助于減少糖尿病對局部骨組織的不良影響，促進骨整合，因此逐漸有研究關注。已經有一些生物改性及物理化學改性方法在糖尿病動物模型上取得了良好的效果，Yu等[29]發現：糖尿病小鼠模型上種植體表面MSC涂層有助于提高骨整合，此MSC-種植體復合體可以促進骨生成。Schlegel等[30]對噴砂酸蝕處理（sandblasted, large grit, acid-etched，SLA）種植體與活性親水SLA（SLActive）種植體在糖尿病豬的骨整合表現進行了評估，認為SLActive種植體可促進骨整合。Ma等[31]于種植體表面使用殼聚糖/羥磷灰石（chitosan/hydroxyapatite，CS/HA）涂層，通過體外與動物體內研究證明CS/HA涂層可促進糖尿病條件下種植體骨整合。有研究[32]在多孔鈦合金表面單獨應用CS涂層也可達到提高骨整合的目的，并且與抑制局部氧化應激有關。越來越多的新型種植體表面改性技術在糖尿病小鼠中應用并可達到促進骨整合的目的，是未來的研究方向。

2.2.3 局部抗炎治療 對于糖尿病患者種植前牙周基礎治療的重要作用不可忽視，研究[33]證實：良好的牙周基礎治療和口腔衛生維護可幫助控制血糖水平并降低種植體周圍炎性指標，減少骨喪失。對于種植體周圍炎引起的骨缺損，可考慮局部機械性清創去除菌斑生物膜，包括手動或超聲刮治、激光等治療，也可聯合局部抗生素如四環素類，然而，現有研究[34]表明這些措施無法獲得確切的療效，在糖尿病患者中的應用也少有報道。口腔內局部藥物的應用在促進糖尿病患者種植體骨整合方面取得了一定的進展。由于患者局部促炎性因子分泌增多，并加速骨吸收，因而有研究關注局部抗炎藥物的治療效果。Wang等[35]于糖尿病小鼠模型上建立TNF-α抗體控釋系統，可降低局部促炎性因子表達水平，同時促進骨愈合。此外，一些生長因子在體內及體外研究中被發現有骨誘導作用，因此，逐漸有研究關注局部應用生長因子促進骨整合的效果。

3 小結

糖尿病患者種植修復已成為近年來的研究熱點，而其中骨缺損的治療關乎種植成功率，是治療的難點。糖尿病患者全身狀況與口腔局部狀況相互影響，互相促進，導致骨缺損的產生。臨床上，針對伴糖尿病患者的種植已經從傳統的關注血糖水平和單純抗感染治療，到如今的患者系統血糖管理、炎癥的局部控制和促進骨整合的綜合治療方案，包括骨增量方法、種植體界面改性、局部藥物應用等。而這些也需要更為長期和系統的研究，為臨床治療提供新的理念和方法。由于伴糖尿病患者頜骨缺損的細胞及分子機制仍不完全明了，因而更多臨床和基礎研究對其治療方案的設計有重要的指導意義。