消除病毒性肝炎的公共健康威脅，控制隱匿性HBV感染是重要的一環

任宏 屈凌霄

2008年，意大利舉辦的“關于隱匿性HBV感染的淘爾米納專家共識會議”將隱匿性HBV感染(OBI)定義為：“使用現有最靈敏的血清學檢測技術檢測HBsAg為陰性，但肝組織中HBV DNA為陽性的個體”[1]?；谘鍖W檢測結果，OBI可分為血清學陽性和陰性兩類，前者表現為抗-HBc陽性同時抗-HBs可為陽性也可為陰性；后者表現為抗-HBc和抗-HBs均為陰性。感染者血清中可檢出的HBV DNA較低(<200 IU/mL)，病毒載量呈現動態波動狀態[2]。OBI發生機制復雜，尚未闡明。

世界范圍內OBI的流行率差異較大，主要受到不同國家和地區HBV人群感染率、個體HBV感染狀況、檢測技術和標本類型等因素影響[3]。中國尚缺乏由統一檢測技術進行的大型人群流行病學調查，Liu等[4]利用Meta分析結果顯示，中國獻血者中OBI感染率約為0.094%。2018年，上海市社區人群監測結果顯示HBsAg陽性率為3.40%，但OBI人群感染率數據目前仍然缺如。OBI是血液安全的潛在風險，可導致乙型肝炎疫苗免疫和母嬰阻斷的失敗， 易因漏診導致感染者隱匿性的肝損傷，并影響臨床治療終點的誤判等。為徹底消除病毒性肝炎的公共健康危險，OBI已經成為我們需要面臨的挑戰。

一、血液安全

目前OBI經血傳播效力可能被低估。通常OBI感染者由于免疫抑制機制，體內HBV處于低水平復制狀態。一旦其血液被輸入未感染HBV且HBsAg陰性者的體內，可能引起病毒復制和感染。 Candotti等[5]發現并追蹤了3例HBsAg陰性且HBV DNA<20 IU/mL的OBI感染者，經多次獻血后其血液被輸送給31位受血者，其中9位受血者確診感染HBV，傳播率達29%；如果去除7位抗-HBs陽性的受血者，其傳播率更升至37.5%(9/24)，且本次研究發現的通過血液途徑的傳播率顯著高于既往同類研究結果(5%)。我國Ye等[6]在一項1 033例抗-HBc陽性獻血者的研究中發現14例OBI，但是同期血站常規核酸擴增檢測技術(NAT)檢測結果均為陰性。所以為了提高用血及血液制品的安全性，減少HBV經血液途徑的傳播，血站應及時更新檢測技術，使用靈敏度更高的檢測設備。

二、疫苗免疫

乙型肝炎疫苗可以保護健康人群免于感染HBV，包括OBI。我國自1992年開展新生兒乙型肝炎疫苗接種工作以來，5歲以下兒童HBsAg陽性率已經降至0.3%[7]，但是免疫后觀察發現，乙型肝炎疫苗接種后存在無(弱)應答人群；且人群抗-HBs的滴度隨年齡增長呈現衰減趨勢[8-9]。無(弱)應答人群應及時檢測HBV DNA，排除OBI的感染；成年人尤其是HBV感染高風險人群[10]可補種乙型肝炎疫苗。上海市自上世紀80年代末即開始試點接種乙型肝炎疫苗，90年代初開始將乙型肝炎疫苗納入計劃免疫管理，2002年起對新生兒實行免費接種，2010年起，按照“自愿免費”的原則推廣至全市常住人群。根據上海市肝炎防治規劃實施方案[11]的要求，2017至2020年期間，上海市將繼續按照“自愿免費”原則做好成年人(尤其是HBV感染高風險人群)的乙型肝炎疫苗接種工作。

三、母嬰阻斷

OBI的存在也向現有乙型肝炎母嬰阻斷措施提出了挑戰。2009年，康漢珍等[12]研究發現HBsAg陰性孕婦的OBI感染率為5.7%，OBI孕婦分娩的新生兒OBI感染率為14.0%。亦有研究表明新生兒OBI感染率與母親血清中HBV DNA含量密切相關。目前，我國針對乙型肝炎的母嬰阻斷策略[13]為：對HBsAg陽性者，告知預防母嬰傳播干預措施，按要求及時給予免費注射乙型肝炎免疫球蛋白(100國際單位)，同時按照國家免疫程序接種乙型肝炎疫苗，提供咨詢和指導。現有策略其實忽略了OBI在母嬰之間的垂直傳播。

四、檢測和治療

OBI由于其隱匿性，感染者不容易得到早期發現和治療，病情多進展至肝硬化、肝癌等終末期。所以，更新檢測技術，使用靈敏度更高的檢測設備是早期發現OBI的有效方法。我國《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[14]將慢性乙型肝炎抗病毒治療的終點“由易及難”分為三個層次，分別是基本的終點、滿意的終點和理想的終點。其中，理想的終點以HBsAg消失，伴或不伴HBsAg血清學轉換作為判別標準，但上述標準不適用于OBI感染者。

OBI是一個普遍存在但容易被忽視的問題。政府和研究者應給予足夠的重視，通過流行病學調查等方法，了解和掌握我國重點人群的OBI感染情況；及時更新檢測技術和手段，早期發現OBI，控制其傳播；按照“自愿免費”原則做好成年人(尤其是HBV感染高風險人群)的乙型肝炎疫苗接種工作。消除病毒性肝炎的公共健康威脅，控制OBI也是重要的一環。