食管靜脈曲張破裂出血一級預防的干預措施

孫夢雪 楊長青

作者單位：200032 上海 同濟大學附屬同濟醫院消化科

針對門脈高壓并發癥的檢查，美國現指南推薦，除了肝臟硬度值<20 kPa、血小板計數>150×109/L的患者，其余肝硬化患者均需常規做內鏡篩查以明確有無食管胃底靜脈曲張[1]。如果篩查有靜脈曲張，應采取干預措施以降低首次靜脈曲張出血的風險，并降低由出血所致死亡事件的發生。由于出血風險是隨著靜脈曲張程度的加重而增加的，故指南推薦中、重度食管靜脈曲張患者需接受內鏡下靜脈曲張套扎術(VBL)，或非選擇性β受體阻滯劑(NSBB)和卡維地洛作為一級預防的治療策略，以減少首次靜脈曲張破裂出血的風險[1]。

已發表的薈萃分析顯示，使用NSBB和VBL均能減少首次靜脈曲張發生出血的風險，并且VBL也能降低死亡率[2-3]。另有19項隨機試驗的薈萃分析顯示，VBL在預防靜脈曲張出血方面優于NSBB，但在降低死亡率方面兩者無差異[4]。Sharma等[5]指出，“雖然NSBB和VBL在預防靜脈曲張出血方面是有效的并且具有可比性，但這兩種療法都沒有顯著降低死亡率”。

一、NSBB與安慰劑或無干預組比較

曲張破裂根據4項隨機試驗的直接薈萃分析和Sharma等做的網狀薈萃分析，NSBBs不能顯著降低靜脈曲張破裂出血的風險[5]。但與之相反，關于中重度食管靜脈曲張中NSBB與安慰劑的比較，之前有8項隨機試驗直接證據的薈萃分析顯示，NSBB能顯著減少靜脈曲張出血[2]。在Sharma等的綜述中納入的直接比較研究比已有的薈萃分析要少，部分原因是納入的標準更嚴格(例如非抽象，隨訪≥1年)。 Sharma等[5]做的直接評估及以前的直接證據薈萃分析[2]顯示，NSBB對死亡率沒有影響。然而，Sharma等發現了支持NSBB降低死亡率的間接證據。因此，他們結合直接證據和間接證據做了混合評估，顯示NSBB與安慰劑或無干預組相比在降低死亡率方面呈有益趨勢(95%可信區間上限為1.00)[5]，僅根據間接證據，與安慰劑或無干預組相比，NSBB聯合硝酸鹽類藥物能降低死亡率[5]。

二、VBL與無干預組比較

根據直接評估和混合評估，VBL能減少靜脈曲張破裂出血，與以前的直接證據薈萃分析結果一致[3]。死亡率：根據直接評估，VBL能降低死亡率，這與以前的直接證據薈萃分析結果一致[3]，但與間接評估結果不同，導致在混合評估時其對死亡率沒有顯著影響。

三、VBL與NSBB比較

破裂根據直接和混合評估結果，在降低靜脈曲張破裂出血風險的方面，VBL優于NSBB，與以前的直接證據薈萃分析結果一致[4]。直接比較顯示VBL無明顯更高致死性趨勢，而間接評估顯示VBL相關的死亡率比直接評估顯示的死亡率低，這導致混合估計時VBL與NSBB在死亡率方面的比較沒有顯著性差異。先前的直接證據薈萃分析也顯示VBL與NSBB在降低死亡率方面沒有顯著差異[4, 7]。

四、卡維地洛

基于更多有限的證據，混合評估顯示使用卡維地洛組患者，其靜脈曲張破裂出血的風險低于安慰劑或NSBB，而與其他治療相比，對死亡率的影響沒有差異。

五、不良事件

使用NSBB(10%)比VBL(1%)更常出現需要停藥的不良事件，而使用VBL(4%)比NSBB(1%)更常出現嚴重的不良事件。但大多數VBL相關的嚴重不良事件并不會導致VBL的停用。

有趣的是，在選擇靜脈曲張出血一級防治方案時，醫生比患者更認為穿孔等內鏡不良事件重要[8]。而患者最看重NSBB所致的不良反應，如呼吸短促和疲勞[8]。因此，當肝硬化患者被給予關于肝硬化、靜脈曲張、出血風險、NSBB、VBL及其不良反應的標準化科普教育、并且被告知NSBB和VBL同樣有效時，64%的患者選擇VBL而非NSBB[8]。

六、NSBB：對死亡率的影響

NSBB具有降低死亡率的優勢，因為與VBL不同，NSBB會影響門靜脈高壓，并可通過減少肝硬化的其他并發癥從而有利于防治靜脈曲張破裂出血[1]。靜脈曲張破裂出血的二級預防的直接證據薈萃分析表明，NSBB與安慰劑相比[2]以及NSBB聯合硝酸鹽類藥物與VBL相比[7]，死亡率均減少。相反，現有的直接證據[2, 4-5, 7]不能證實NSBB能夠降低先前無靜脈曲張出血患者的死亡率，那些患者的病情一般沒有曾發生過出血的患者嚴重。加上間接證據，來自Sharma等的分析表明，對于一級預防，NSBB聯合硝酸鹽類藥物或者甚至是單獨的NSBB可能比安慰劑或者無干預對降低死亡率更有益。

七、當前研究對實踐的影響

Sharma等總結NSBB可能是靜脈曲張出血一級預防的首選，特別對于早期或代償性肝病[5]。與安慰劑或者無干預相比，使用NSBB具有降低死亡率的趨勢，但NSBB與硝酸鹽類藥物聯合治療比NSBB更能降低死亡率[5]。更重要的是，在預防靜脈曲張出血方面，VBL和卡維地洛都優于NSBB，而在降低死亡率方面，兩者與NSBB相比均無差異。

盡管Sharma等的結果表明，NSBB聯合硝酸鹽類藥物可能優于NSBB單獨療法，目前推薦使用VBL、NSBB或卡維地洛作為一級預防的建議仍然是可以接受的。教育患者關于這些預防措施以及它們之間的差異很重要，例如每天服藥與定期內鏡檢查，常見擾人的不良反應與少見的嚴重事件。一級預防治療方案應該在遵循患者意愿的基礎上通過醫患雙方共同決策做出選擇。