膽汁性腎病：肝病中被低估的引起腎功能異常的原因

宦紅娣

作者單位：200235 海軍軍醫(yī)大學(xué)九○五醫(yī)院

1899年Quincke首次提出黃疸和腎功能異常的關(guān)系，膽汁性腎病(cholemic nephropathy，CN)很長時間以來文獻(xiàn)上已難覓其蹤跡。自2000年以來陸續(xù)有病例報道和臨床研究，CN再次受到廣大學(xué)者的關(guān)注。急性腎損傷(AKI)是在48 h內(nèi)血肌酐絕對值升高≥26.4 μmol/L(0.3 mg/dL)，可以是功能性或結(jié)構(gòu)性的，常發(fā)生于肝病患者中，有較高的發(fā)病率和死亡率，可分為：(1)肝腎綜合征(HRS)1型，即HRS-AKI，是AKI的一種特殊類型，一般無尿檢異常或結(jié)構(gòu)損傷；(2)非HRS-AKI，病因包括炎癥、細(xì)菌易位、心功能不全等。CN在非HRS-AKI患者中很常見，有尿檢異常，可表現(xiàn)為急性腎小管壞死(ATN)，沒有特定的治療，預(yù)后不良。CN是指導(dǎo)致黃疸的各種急慢性肝病，包括膽總管結(jié)石、腫瘤、原發(fā)性硬化性膽管炎、藥物性肝損傷、晚期慢性肝病(ACLD)/肝硬化等，出現(xiàn)腎功能障礙和特征性組織學(xué)改變，即遠(yuǎn)端腎單位小管上皮損傷，伴管腔內(nèi)管型形成，小管阻塞和擴(kuò)張。CN的研究以個案報道居多，臨床研究證據(jù)不多，其病理生理機(jī)制及組織學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)目前尚不明確[1]。

眾所周知，HBV、HCV與腎小球腎炎發(fā)生有關(guān)，非酒精性脂肪肝患者的慢性腎臟病(CKD)發(fā)病率較高。CN常發(fā)生于肝病、AKI和高膽紅素血癥患者，上世紀(jì)CN的研究大多為個案報道或尸檢研究。2019年Br?sen等[2]選取漢諾威醫(yī)學(xué)院2000至2016年共149例腎活檢患者，發(fā)現(xiàn)79例同時存在肝病和腎功能異常，按照2018 EASL指南標(biāo)準(zhǔn)，45例(57%)為AKI，8例(17.8%)診斷為CN，34例(43%)為CKD，無一例CN。腎臟病理表現(xiàn)為原發(fā)或繼發(fā)性腎小球疾病(如膜性腎炎、感染后腎炎、紫癜性腎炎、IgA腎病等)，間質(zhì)性腎炎及血管病變。值得注意的是，8例CN患者只有2例診斷為ACLD 和慢加急性肝衰竭(ACLF)，3例患者為無肝硬化的ACLF，余3例分別為藥物性肝損傷、復(fù)發(fā)性膽管炎和良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積。AKI的臨床進(jìn)程與潛在的肝病或膽汁淤積的病因高度相關(guān)，3例接受肝病特異性治療的患者膽紅素下降，AKI緩解，其余5例都需要腎臟替代治療。膽紅素超過正常5倍上限、堿性磷酸酶超過3倍上限、尿膽紅素/尿膽原陽性是CN發(fā)生的危險因素。目前尚不清楚膽紅素是否對腎臟有直接毒性作用，但膽紅素水平與膽汁酸(BA)密切相關(guān)。生理條件下腎臟參與膽汁酸代謝。非蛋白結(jié)合的BA(約100 mm)通過腎小球濾過，在近曲小管通過頂端鈉依賴的BA轉(zhuǎn)運子(ASBT)重吸收，尿液排泄BA 1～2 mmol/d。膽汁淤積時腎臟濾過的BA超出腎小管最大重吸收能力，尿中BA排泄增加，BA可直接造成小管細(xì)胞膜損傷，引起血管活性介質(zhì)釋放，導(dǎo)致GFR下降。膽總管結(jié)扎(CBDL)小鼠模型的研究表明，尿中排泄的BA在CN的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用[3]，但其確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚。CBDL小鼠第3天即出現(xiàn)腎小管上皮細(xì)胞損傷，集合管AQP2缺失，基底膜缺陷導(dǎo)致小管漏及集合管阻塞，隨著梗阻時間的延長出現(xiàn)間質(zhì)性腎炎及小管間質(zhì)纖維化，8周以上即出現(xiàn)典型的CN形態(tài)學(xué)改變。此外，BA的毒性可能是對特利加壓素+白蛋白治療無反應(yīng)的重要因素之一。Nazar等的研究結(jié)果顯示，基線血膽紅素≥10 mg/ dL是HRS-AKI治療無應(yīng)答的獨立預(yù)測因子。但血膽紅素≥12mg/ dL常提示肝功能衰竭，隨著ACLF嚴(yán)重程度的增加，對特利加壓素治療的反應(yīng)逐漸降低，因此，高膽紅素血癥與對特利加壓素?zé)o應(yīng)答之間的關(guān)系也可以解釋為多器官功能障礙綜合征(MODS)不能通過治療而改善的原因。Br?sen等還證實了CN患者集合管中水通道蛋白2(AQP2)表達(dá)的缺失，與CBDL小鼠結(jié)果一致。在高膽紅素血癥的AKI患者(但沒有CN組織學(xué)改變)同樣觀察到AQP2的缺失，而膽紅素正常的AKI患者沒有AQP2的缺失。AQP2的缺失可能是膽汁淤積毒性作用的結(jié)果，并且是腎功能損害的部分原因。AQP2減少可降低血管加壓素的抗利尿反應(yīng)，防止發(fā)生稀釋性低鈉血癥。BAs還可通過調(diào)節(jié)法尼酯X受體(FXR)和G蛋白偶聯(lián)膜受體1(GPBAR1或TGR5)直接影響AQP2的表達(dá)。FXR和TGR5在腎臟病理生理學(xué)中越來越被認(rèn)識到。FXR基因敲除小鼠的腎臟損害較輕。有趣的是，F(xiàn)XR和TGR5的激動劑可改善糖尿病腎病并上調(diào)嚙齒動物中AQP2的表達(dá)。

由于目前缺乏無創(chuàng)性檢查手段，尸檢或腎活檢是確診CN的唯一方法。大體上腎臟為黃色、棕色或綠色，腎臟組織學(xué)顯示遠(yuǎn)端腎單位小管上皮損傷，可表現(xiàn)為近曲小管刷狀緣消失，上皮細(xì)胞再生，間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤，小管阻塞和擴(kuò)張，伴管腔內(nèi)管型形成，Masson染色示膽汁管型為綠色。膽汁管型包括脫落的上皮細(xì)胞、沉積的蛋白和膽紅素，進(jìn)一步造成小管阻塞，最初發(fā)現(xiàn)主要存在于AQP2陽性的集合管中。CKD患者存在血尿和/或蛋白尿時建議進(jìn)行腎活檢，AKI患者如果診斷不明確也強(qiáng)烈建議腎活檢。

CN在肝病伴腎功能異常患者中被低估的原因在于：(1)其本身發(fā)病率就很低；(2)凝血功能障礙導(dǎo)致腎活檢出血風(fēng)險大大增加，故腎活檢率低；(3)腎臟損傷主要在內(nèi)髓和外髓交界處的集合管，傳統(tǒng)的經(jīng)皮腎活檢常常漏掉內(nèi)髓處腎組織，故診斷率低。Br?sen等的研究中有935例表現(xiàn)為HRS，但只有45例(4.8%)診斷為AKI，因此大部分CN可能未被診斷。25例(31.6%)患者INR>2，血小板100 000/mL，其中7.6%(6/79)有并發(fā)癥，明顯高于非肝病患者(1.1%)，4例需要輸血的患者，2例需要手術(shù)干預(yù)，此外1例腎周血腫，1例動靜脈瘺，無需干預(yù)。因此，CN的特征性表現(xiàn)(如膽紅素管型)并不是一個必要條件，它們可能在組織學(xué)上容易遺漏，或者CN可能只是膽汁淤積引起腎功能異常的極端表型。從腎臟病學(xué)家的角度看，腎活檢需考慮兩點：(1)通過治療可以改善疑診疾病的進(jìn)程；(2)腎活檢風(fēng)險可以接受。因此應(yīng)慎重選擇腎活檢患者，如HRS-AKI對特利加壓素+白蛋白治療無應(yīng)答的，鑒別HRS-AKI與CN的臨床研究或藥物研究等。有研究認(rèn)為經(jīng)頸靜脈腎活檢安全性較好。Jouet等對55例肝硬化患者經(jīng)頸靜脈腎活檢，發(fā)現(xiàn)41例腎小球改變，7例間質(zhì)性腎炎，超過半數(shù)以上的患者有中重度腎臟損傷，但腎功能正常(肌酐1.4 mg/dl)。Trawalé 等對65例肝硬化患者尿蛋白>0.5 g/d和(或)鏡下血尿和(或)不明原因的腎功能不全(肌酐>1.5 mg/dl)行經(jīng)靜脈腎活檢，發(fā)現(xiàn)77%腎小球損傷，69%血管損傷，94%小管間質(zhì)損傷。鑒于腎活檢的高風(fēng)險，CN無創(chuàng)診斷的發(fā)展尤其重要。CN患者離心尿中可見膽汁管型、上皮細(xì)胞中顆粒狀或膽紅素結(jié)晶，簡便可行且價格便宜，可用作CN的診斷手段之一。尿中標(biāo)志物如中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白(NGAL)、IL-18、KIM-1、L-FABP等在區(qū)分功能性(HRS-AKI)與結(jié)構(gòu)性(非HRS-AKI / ATN)上顯示出一定的前景，但這些非特異性標(biāo)志物似乎不太可能區(qū)分CN和其他形式的腎小管上皮損傷，且費用昂貴[4]。

Br?sen等的研究結(jié)果對未來的實踐和研究具有重要意義。當(dāng)ACLD/ACLF患者被診斷為AKI 1B期或以上階段時，他們應(yīng)該接受白蛋白治療和常規(guī)診斷性檢查，旨在除外非HRS-AKI。在腎功能沒有改善和非HRS-AKI情況下，患者應(yīng)進(jìn)一步使用特利加壓素等治療。即使有證據(jù)表明非HRS-AKI患者對基礎(chǔ)治療無反應(yīng)，許多內(nèi)科醫(yī)生也會使用血管加壓素。ACLD/ACLF中的腎功能異常是一個連續(xù)狀態(tài)，而不是“有或無”兩種情況，這可能是由于目前可用的診斷方法區(qū)分AKI類型的能力有限所致。值得關(guān)注的是，明確CN診斷是否有治療意義？有研究顯示，體外白蛋白透析(ECAD)可以迅速改善腎功能水平，但其價格昂貴，硬件設(shè)備要求高，對MELD評分>28的患者治療價值不大，并不是理想的治療選擇。nor-熊脫氧膽酸(norUDCA)是UDCA側(cè)鏈縮短的一種衍生物，可增加碳酸氫鹽依賴的膽汁流動，誘導(dǎo)膽汁分泌，將BA代謝為親水且毒性較小的BA，減輕腎臟炎癥反應(yīng)，預(yù)防實驗性膽汁淤積中腎功能惡化[5]。血漿置換是近年來AKI和ACLF的一種有前途的治療選擇，也能降低血清BA水平。

總之，越來越多的證據(jù)表明CN是肝病患者腎功能不全的重要原因之一。未來的研究應(yīng)旨在揭示膽汁淤積引起的腎功能異常的完整疾病譜，及潛在的無創(chuàng)性診斷標(biāo)志物，以明確可能從特定療法中受益的患者。