米非司酮導(dǎo)致的膽汁淤積性肝損傷

歐鵬程 陳軍

米非司酮(RU-486，曾與米索前列醇合用誘導(dǎo)流產(chǎn))現(xiàn)主要用于抑制成人內(nèi)源性庫欣綜合征的皮質(zhì)醇活性。目前尚無該藥物相關(guān)的肝損傷報(bào)道。

患者，女，65歲，因疑似急性肝衰竭入院。既往有高血壓、肥胖癥、焦慮癥、輕度哮喘和庫欣綜合征病史。并因庫欣綜合征在入院前90 d開始服用米非司酮，初始劑量300 mg/d，14 d后增加至600 mg/d，21 d后增加至900 mg/d。

入院前14 d，患者因疲勞、便秘伴黃疸于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院。檢驗(yàn)結(jié)果示：總膽紅素17 mg/dL， AST 34 IU/L(正常值12～38 IU/L)，ALT 49 IU/L(正常值10～45 IU/L)，AKP 80 IU/L(正常值25～100 IU/L)，白蛋白31 g/L；磁共振胰膽管造影(MRCP)正常。出院后服用熊去氧膽酸及考來烯胺治療，并停用米非司酮。但患者瘙癢、黃疸和惡心癥狀越來越嚴(yán)重，再次入院。

該患者使用過的藥物包括沙丁胺醇吸入劑、安非他酮、西酞普蘭、曲馬多、加巴噴丁、阿侖膦酸、曲唑酮、復(fù)合維生素、熊去氧膽酸及考來烯胺(除后2種外，均超過1年)。7年前有過大量飲酒史，近3個(gè)月無飲酒史。體格檢查：精神狀態(tài)正常，撲翼樣震顫陰性，黃疸，無肝脾腫大。輔助檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)8 000/mm3，血紅蛋白112 g/L，血小板計(jì)數(shù)365 000/mm3。總膽紅素25 mg/dL，AST 53 IU/L，ALT 25 IU/L，AKP 121 IU/L，Alb 24 g/L，INR 1.44，肌酐0.7 mg/dL。腹部超聲無明顯異常，對(duì)乙酰氨基酚水平為零，尿的藥物篩查僅苯二氮卓陽性。甲、乙、丙型肝炎病毒，HIV、CMV、EBV、HSV血清學(xué)均為陰性，抗核抗體正常。經(jīng)頸靜脈測(cè)量HVPG為7 mmHg，IVC壓力正常。肝組織學(xué)表現(xiàn)為與藥物性肝損傷(DILI)一致的明顯膽汁淤積和膽管增生，散在的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，而非肝實(shí)質(zhì)損傷。Masson染色顯示門脈區(qū)和局灶性竇周纖維化，α-1抗胰蛋白酶和鐵染色均陰性。盡管患者總膽紅素峰值達(dá)到33 mg/dL，堿性磷酸酶峰值達(dá)到188 IU/dL，但在門診6個(gè)月的隨訪中所有肝臟檢查和INR均正常。

討論根據(jù)專家意見和RUCAM因果關(guān)系評(píng)估方法[1-2]，診斷該患者米非司酮導(dǎo)致DILI分別是很可能(專家意見)和可能(8分，RUCAM)。該患者除使用了RUCAM評(píng)分和R值(膽汁淤積型)計(jì)算方法，也通過肝組織學(xué)證實(shí)了嚴(yán)重的膽汁淤積并排除了自身免疫性肝炎及其他原因。還進(jìn)一步評(píng)估了潛伏期、停藥后完全恢復(fù)時(shí)間，以及排除其他原因肝病。

米非司酮是用于終止妊娠的“老”藥，但是服用時(shí)間短且劑量小，這可能也是目前尚無該藥引起肝損傷報(bào)道的原因。而該患者服用時(shí)間長(zhǎng)且劑量較大，此外，與本病例報(bào)道不同的是，高膽紅素水平和幾乎正常的肝酶可能不會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的肝損傷。

由于臨床表現(xiàn)與合成代謝類固醇引起的DILI相似，推測(cè)其發(fā)病機(jī)制也可能類似[3]。首先，米非司酮具有典型的類固醇17碳類固醇環(huán)結(jié)構(gòu)。該合成類固醇的特征還在于在類固醇環(huán)的11P位置上取代苯基-氨基-二甲基，以及位于C17位置的基團(tuán)。其次，本例報(bào)道的特征為輕度膽汁淤積，炎癥輕微，無肝細(xì)胞損傷或膽管損傷，是類固醇誘導(dǎo)的DILI的顯著特征[4]。雖然米非司酮是與黃體酮和糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合而發(fā)揮抑制作用，但是發(fā)生DILI的精確細(xì)胞機(jī)制仍不確定。

綜上所述，這是一例極有可能由米非司酮導(dǎo)致的DILI。盡管該藥物引起DILI的機(jī)制尚不清楚，有可能是特異質(zhì)性，但其臨床表現(xiàn)為合成代謝類固醇相似的膽汁淤積性肝損傷，提示二者可能存在一個(gè)共同的潛在過程。