免疫預(yù)防策略：消除乙型肝炎母嬰傳播的利劍

尹雪如 孫劍

病毒性肝炎是嚴(yán)重的公共衛(wèi)生威脅，據(jù)估計全球平均每天有近4 000人死于病毒性肝炎相關(guān)疾病，與艾滋病、結(jié)核、瘧疾等傳染病的死亡率相當(dāng)[1]。世界衛(wèi)生組織(WHO)提出2030年要實現(xiàn)消除病毒性肝炎的宏偉目標(biāo)，實現(xiàn)這一目標(biāo)必須將焦點從個體轉(zhuǎn)變到公共衛(wèi)生策略，特別是在現(xiàn)有公共衛(wèi)生設(shè)施的基礎(chǔ)上采取有效的干預(yù)措施來阻斷傳播和減少新發(fā)感染。

全球通過母嬰傳播引起的新發(fā)乙型肝炎病毒(HBV)感染比例預(yù)計將從1990年的16%上升到2030年的50%[2]。隨著母嬰傳播的新發(fā)感染比例不斷增加，使得母嬰阻斷成為消除病毒性肝炎的關(guān)鍵問題。 WHO建議所有HBV感染的母親所生嬰兒在出生后24 h內(nèi)需接種乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)和出生首劑次乙型肝炎疫苗，并在6個月內(nèi)完成全程3針乙型肝炎疫苗接種。這種免疫預(yù)防措施預(yù)計將在1990年至2020年期間將乙型肝炎的發(fā)病率降低83%，并預(yù)防3.1億新發(fā)感染。

中國1992年開始實施新生兒乙型肝炎疫苗免疫規(guī)劃管理，2002年開展了免費新生兒乙型肝炎疫苗接種，到2005年全面實施了乙型肝炎疫苗免疫規(guī)劃。當(dāng)前，中國已經(jīng)取得了舉世矚目的成績，HBV感染率顯著降低，5歲以下兒童乙型肝炎表面抗原(HBsAg)流行率已由1992年的9.67%降至2014年的0.32%[3]。據(jù)估計，在1992年至2006年期間，疫苗接種避免了1 600萬～2 000萬慢性HBV感染和280萬～350萬HBV相關(guān)死亡。

盡管免疫預(yù)防措施有效地阻斷了HBV母嬰傳播，但仍有約5%～10%的嬰兒將會感染HBV。有研究表明，在聯(lián)合免疫的基礎(chǔ)上對高病毒載量的孕婦加用抗病毒藥物可以進一步降低HBV母嬰傳播率。但是在是否該對高危孕婦在妊娠晚期采用短期抗病毒治療的問題上仍存在一些爭議。Pan等[4]的一項隨機對照研究表明，在對新生兒注射乙型肝炎疫苗聯(lián)合HBIG的基礎(chǔ)上，對高病毒載量的孕婦，在妊娠晚期使用抗病毒藥物可以顯著降低HBV母嬰傳播率。在符合方案分析中，抗病毒組無一例嬰兒發(fā)生HBV母嬰傳播，未抗病毒組有6例發(fā)生HBV感染，母嬰傳播率為7%(P=0.01)。Jourdain等[5]隨后發(fā)表的另一項隨機、安慰劑對照和雙盲研究發(fā)現(xiàn)，在聯(lián)合免疫的基礎(chǔ)上加用抗病毒藥物并不能顯著降低HBV母嬰傳播的發(fā)生率。研究中抗病毒治療組無一例嬰兒發(fā)生HBV感染，安慰劑組中有3例嬰兒發(fā)生了HBV感染，母嬰傳播率為2% (P=0.12)。

值得注意的是，上述兩項研究中的乙型肝炎疫苗和HBIG首劑不同。Jourdain等的研究中，安慰劑組的感染率只有2%，低于既往研究結(jié)果。這項研究中出生首劑的乙型肝炎疫苗和HBIG都注射得十分及時。疫苗接種的中位時間為分娩后1.2 h，只有12名嬰兒(占4%)在出生后超過4 h才接受疫苗接種，HBIG注射的中位時間是出生后1.3 h。由此推測，安慰劑組中HBV傳播率低可能與及時接種有關(guān)。

有模型研究表明，及時接種首劑的乙型肝炎疫苗和HBIG將會使乙型肝炎孕婦獲得最大收益[6]。例如，如果2030年可以將疫苗接種覆蓋率從2015年的84%提高到90%，預(yù)計可以減少430萬例新發(fā)HBV感染者；而將出生首劑的及時接種率提高到80%，可以進一步減少1 870萬新發(fā)感染；增加產(chǎn)婦孕晚期抗病毒治療只能減少60萬例新發(fā)感染者。

然而，在偏遠(yuǎn)地區(qū)，孕婦在家中分娩仍然很常見，這使得及時接種疫苗很難完全實現(xiàn)。以中國為例，為了增加及時出生劑次疫苗接種率，政府鼓勵乙型肝炎孕婦在專業(yè)助產(chǎn)機構(gòu)分娩，并為居住在偏遠(yuǎn)地區(qū)的婦女提供相關(guān)補貼。自2010年以來，政府還提供免費的乙型肝炎、艾滋病和梅毒產(chǎn)前檢查，并為HBsAg陽性母親所生嬰兒提供免費HBIG。由此，中國實現(xiàn)了99%的全程疫苗接種覆蓋率，但出生首劑疫苗覆蓋率低于嬰兒疫苗接種為96%，HBIG加全程疫苗接種率為84%[7]。而全球的平均出生劑次疫苗覆蓋率僅為46%，HBIG加全程疫苗接種率僅為13%[7]。對于全球HBV高流行地區(qū)，中國是唯一一個出生劑次疫苗及時接種率超過90%的國家，這也使得中國雖然擁有全球第一的HBV感染人數(shù)，但是5歲以下兒童的HBV感染人數(shù)只居全球第10。

在中國，2015年啟動了乙型肝炎母嬰零傳播工程項目(即“小貝殼”項目)，旨在通過標(biāo)準(zhǔn)化管理減少或消除HBV的母嬰傳播，其中涉及了對HBsAg陽性母親所生的新生兒及時接種乙型肝炎疫苗和HBIG。研究表明，經(jīng)過規(guī)范管理，HBIG和出生首劑乙型肝炎疫苗接種率分別達(dá)到了99.9%和99.8%，母嬰傳播率降至0.9%。截至2019年6月，已有124家項目醫(yī)院加入“小貝殼”項目，1 612名醫(yī)生接受了培訓(xùn)，惠及28 026名乙型肝炎孕婦。相信 “小貝殼”項目將會為未來政府制定政策提供寶貴的真實世界數(shù)據(jù)以及可借鑒的管理模式和經(jīng)驗。

未來，仍需多部門整合資源協(xié)同發(fā)展，形成更具經(jīng)濟效益、協(xié)調(diào)有序和一體化的乙型肝炎防控策略，進一步提高出生首劑乙型肝炎疫苗和HBIG的及時接種率和乙型肝炎疫苗全程接種率。在全球的一些低收入地區(qū)，乙型肝炎疫苗已經(jīng)與其他四種疫苗(白喉、破傷風(fēng)、百日咳和流感嗜血桿菌感染)結(jié)合在一個五價制劑中，并且由全球疫苗免疫聯(lián)盟(GAVI)資助，極大地提高了這些地區(qū)的疫苗接種率。此外，WHO西太區(qū)辦公室制定的《2018—2030年亞太地區(qū)艾滋病、乙型肝炎和梅毒三重消除母嬰傳播區(qū)域框架》為所有婦女提供優(yōu)質(zhì)的分娩以及產(chǎn)婦、新生兒和兒童健康服務(wù)，為實現(xiàn)艾滋病、乙型肝炎和梅毒的三重消除母嬰傳播提供協(xié)調(diào)的辦法。

不容忽視的是，我們還面臨著諸多挑戰(zhàn)。首先，在沒有溫控疫苗供應(yīng)鏈(冷鏈)的偏遠(yuǎn)農(nóng)村地區(qū)，如何提高出生首劑乙型肝炎疫苗和HBIG接種的覆蓋率，尚需探索基于村莊 “冷鏈外”戰(zhàn)略的可行性和有效性；其次，HBIG價格較貴且運輸及儲存成本較高，是否有可替代的方法，如采取抗病毒治療，通過降低HBV DNA水平而降低母嬰傳播發(fā)生風(fēng)險。我們始終相信，憑借著過去乙型肝炎免疫防控所積累的成功經(jīng)驗以及未來的不斷深入探索，沒有乙型肝炎的未來終將到來。