非酒精性脂肪性肝病的診療進(jìn)展

關(guān)菁 王曉琳 徐玉敏 謝青

非酒精性脂肪性肝病(Non-Alcoholic Fatty Liver Disease ，NAFLD)已經(jīng)成為全世界慢性肝病的最常見(jiàn)原因，且在全球范圍內(nèi)的患病率不斷增加，在我國(guó)發(fā)達(dá)地區(qū)，成人NAFLD患病率高達(dá)15%，成為我國(guó)慢性肝病的首要原因[1]。該病的疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver，NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)以及NASH導(dǎo)致的肝硬化和肝癌。隨著NAFLD發(fā)病率不斷增加，不僅使其與肥胖、糖尿病等代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)互為因果，惡性循環(huán)，還增加了心腦血管疾病及死亡的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)NASH增加了肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)，已成為歐美國(guó)家肝細(xì)胞肝癌的主要原因[2]。NAFLD的早期診斷及藥物干預(yù)治療對(duì)控制疾病的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要。

一、診斷

NAFLD的診斷需要組織學(xué)及影像學(xué)依據(jù)，并且排除過(guò)量飲酒、乙型病毒性肝炎(HBV)、丙型病毒性肝炎(HCV)、肝豆?fàn)詈俗冃浴⒆陨砻庖咝愿窝?AIH)以及藥物性肝損傷等可導(dǎo)致肝脂肪變的其他病因。因?yàn)闆](méi)有特異性的生物標(biāo)志物，NASH的確診需通過(guò)肝臟組織活檢證實(shí)，而肝活檢在臨床上難以推廣，尤其在基層醫(yī)院或醫(yī)療條件比較匱乏的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，故通過(guò)無(wú)創(chuàng)技術(shù)應(yīng)用于NAFLD的診斷已成為臨床醫(yī)生關(guān)注的問(wèn)題。現(xiàn)階段，F(xiàn)ibroScan(FS)或者FibroTouch(FT)已廣泛投入使用，但易受到人體質(zhì)量指數(shù)(BMI)及血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素的影響，由于BMI高的肥胖患者皮下脂肪沉積過(guò)多導(dǎo)致肋間隙過(guò)窄，F(xiàn)S或者FT產(chǎn)生的剪切波無(wú)法通過(guò)狹窄的肋間隙到達(dá)肝實(shí)質(zhì)，因此可導(dǎo)致結(jié)果偏差。

目前國(guó)外研究較多的是質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)(proton density fat fraction，PDFF)及磁共振彈力成像(MRE)。質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)(PDFF)，是一種基于質(zhì)子密度脂肪含量的磁共振成像(MRI)，可準(zhǔn)確估計(jì)肝實(shí)質(zhì)內(nèi)的脂肪儲(chǔ)存，并且能客觀的提供器官內(nèi)脂肪分布的概況，被認(rèn)為是評(píng)估肝臟脂肪變性的新的非侵入性參考標(biāo)準(zhǔn)[3]。MRE是在基于MRI的基礎(chǔ)上，利用聲學(xué)剪切波來(lái)重建肝臟的彈性圖譜，它能更準(zhǔn)確的計(jì)算出肝組織硬度值，其靈敏度及特異性高，是肝臟纖維化診斷中的一種新技術(shù)[4]。MRE已經(jīng)被證明可以準(zhǔn)確診斷NAFLD患者的纖維化，并且可用于肥胖及腹水患者，有效彌補(bǔ)了基于超聲的瞬時(shí)彈性成像技術(shù)(transient elastography，TE)的缺陷，但是，該技術(shù)的主要缺點(diǎn)是會(huì)受到肝內(nèi)鐵沉積的影響，所以不能用于診斷與血色病共存的肝臟纖維化[5]。

二、治療

(一)生活方式的改變和調(diào)整 提倡患者健康飲食，調(diào)整膳食結(jié)構(gòu)，加強(qiáng)鍛煉和糾正不良行為。限制能量攝入，調(diào)整膳食結(jié)構(gòu)和改善不良飲食習(xí)慣。通過(guò)低熱量飲食伴或不伴體育鍛煉來(lái)減輕BMI，通常可達(dá)到減少肝臟脂肪沉積的目的。應(yīng)限制飲酒量，并嚴(yán)格避免過(guò)量飲酒，多飲咖啡和茶，可有助于NAFLD/NASH患者康復(fù)，NAFLD患者1年內(nèi)減重5 %以上即可改善血清生化指標(biāo)和肝臟組織學(xué)改變[6]。

從事體育鍛煉同時(shí)避免久坐時(shí)間。有研究表明隨著久坐時(shí)間增加，全因死亡率會(huì)升高[7]并存在高水平的胰島素抵抗(IR)；相反，減少久坐時(shí)間可以提高胰島素敏感性(IS)。運(yùn)動(dòng)需要有計(jì)劃性的進(jìn)行，持續(xù)參與體育鍛煉并且逐漸增加強(qiáng)度及延長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)時(shí)間會(huì)比持續(xù)同等水平的運(yùn)動(dòng)具有更好的效果[8]。可根據(jù)個(gè)人興趣，以能長(zhǎng)期堅(jiān)持為原則，選擇適合的鍛煉方式。

(二)減重手術(shù) NAFLD中，一些重度肥胖患者，通過(guò)改變生活方式無(wú)法減輕體重的情況下，可以考慮行減重手術(shù)，目前最常用的是袖狀胃切除術(shù)(sleeve gastrectomy，SG)和Roux-en-Y型胃旁路術(shù)(RYGB)，國(guó)外較多推薦RYGB，RYGB手術(shù)對(duì)NASH患者各個(gè)代謝指標(biāo)的緩解都優(yōu)于SG，RYGB術(shù)后12個(gè)月，肝臟脂肪變性、小葉炎癥和纖維化都會(huì)出現(xiàn)顯著改善[9]，但是，對(duì)于肝硬化或者隱匿性肝硬化患者，特別是肝硬化合并門(mén)靜脈高壓、脾腫大伴血小板減少癥的患者，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及術(shù)后并發(fā)癥會(huì)明顯增多，應(yīng)當(dāng)慎重考量以及做好術(shù)前綜合評(píng)估，術(shù)后應(yīng)堅(jiān)持長(zhǎng)期隨訪，及各種維生素和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的補(bǔ)充[10]。

(三)藥物治療 當(dāng)肝組織病理活檢證實(shí)為NASH和(或)肝纖維化時(shí)建議使用吡格列酮(Pioglitazone PIOG)、維生素E(Vitamin E)治療[6]。

吡格列酮(Pioglitazone PIOG)，是過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator activated receptor γ，PPARγ)的合成型配子體，屬于噻唑烷二酮類藥物，能增加IS，在NASH中的作用已經(jīng)被證實(shí)優(yōu)于二甲雙胍[11]，PIVENS研究發(fā)現(xiàn)，PIOG 30 mg/d治療非糖尿病成人NASH患者96周，可顯著改善肝組織病理學(xué)炎癥及纖維化程度，并且可降低ALT水平和改善IR[12]，但不良反應(yīng)為導(dǎo)致體重增加及膀胱癌的可能[13]。

維生素E(Vitamin E)，可阻止NAFLD中的氧化應(yīng)激反應(yīng)。兒童非酒精性脂肪性肝病(Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Children )TONIC研究發(fā)現(xiàn)，在兒童和8～17歲的青少年中，Vitamin E 800 IU/d使用96周以上可使58 % NASH患者肝臟組織學(xué)得到改善[14]。Sato等通過(guò)薈萃分析得出結(jié)論，維生素E 800 IU/d使用96周，能顯著改善成人NAFLD/NASH患者的肝功能和肝組織學(xué)情況[15]。

(四)未來(lái)新的生物信號(hào)以及治療靶點(diǎn) 利拉魯肽(Liraglutide)是胰高血糖素樣肽( GLP-1)受體激動(dòng)劑，用于治療2型糖尿病，它是一種腸促胰島素激素，由腸L細(xì)胞分泌，可促進(jìn)胰島素分泌，降低胰高血糖素分泌，并且延遲胃排空的時(shí)間以增加飽腹感，降低食欲。有研究證明，Liraglutide 1.8 mg/d應(yīng)用48周可改善肝臟脂肪變性和氣球樣變，而肝臟纖維化無(wú)明顯改變。Liraglutide的胃腸道副作用較為常見(jiàn)，因此有必要每天從小劑量0.6 mg開(kāi)始，緩慢增加至目標(biāo)劑量[16]。

奧貝膽酸(obeticholic acid，OCA)，目前處于Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)階段，作為法尼酯X核受體( famesoid X receptor．FXR)激動(dòng)劑，OCA的Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)已經(jīng)獲得了備受矚目的效果，除了可改善肝組織學(xué)炎癥程度及纖維化程度以外，還可改善脂肪代謝及胰島素敏感性，但不良反應(yīng)為導(dǎo)致血清低密度脂蛋白-膽固醇(low-density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)與血清總膽固醇(total cholesterol，TC)升高；血清高密度脂蛋白-膽固醇(high-density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)降低；并可引起皮膚瘙癢和血清肌酐(Cr)輕度升高[17]。

胱硫醚-β-合成酶(CBS)/胱硫醚-γ-裂解酶(CSE)系統(tǒng)，可調(diào)節(jié)同型半胱氨酸和半胱氨酸代謝，并促成內(nèi)源性硫化氫(H2S)的生物合成，在肝臟組織中高度表達(dá)和活躍，在NAFLD患者和NAFLD相關(guān)的合并癥(如肥胖和2型糖尿病)中存在功能失調(diào)，表現(xiàn)為循環(huán)同型半胱氨酸和(或)H2S水平的改變。Sarna等在NAFLD動(dòng)物模型中報(bào)道了肝CBS/CSE系統(tǒng)中的功能障礙，并將該系統(tǒng)定位為NAFLD潛在的治療靶點(diǎn)[18]。

過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體α/γ(PPARα/γ)雙重激動(dòng)劑，是一種強(qiáng)效的胰島素增敏劑，可調(diào)節(jié)葡萄糖及脂代謝，減少肝臟脂肪變性、炎癥、氣球樣變，抑制肝星狀細(xì)胞的活化，從而阻止纖維化的進(jìn)展。臨床研究發(fā)現(xiàn)，PPARα/γ雙重激動(dòng)劑的聯(lián)合作用可降低血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，改善肝臟組織學(xué)炎癥和纖維化。未來(lái)還需要長(zhǎng)期的臨床試驗(yàn)來(lái)檢測(cè)PPAR雙重激動(dòng)劑在治療NAFLD/NASH方面的有效性和安全性[19]。

selonsertib(SEL)，為凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶-1(ASK1)抑制劑，Younossi等納入了72例NASH患者，在治療期間，NASH與2～3期纖維化患者分別單獨(dú)接受SEL 6 mg或18 mg口服，1次/d，或聯(lián)合simtuzumab(SIM)治療24周，比較基線和治療第24周時(shí)的組織學(xué)檢查，患者的肝纖維化及肝脂肪含量方面均得到理想改善，肝血清學(xué)和組織學(xué)等多個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)亦有明顯下降[20]。

(五)中醫(yī)藥在治療NAFLD中的作用 近年來(lái)，中醫(yī)藥在證候規(guī)律研究及辨證治療NAFLD方面取得了一定的進(jìn)展，可能為NAFLD的治療提供新的思路。

黃芪提取物，能抑制固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c(SREBP-1c)的轉(zhuǎn)錄程序。此外，黃芪提取物對(duì)AMP-活化蛋白激酶(AMPK)的激活與鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶的磷酸化增加有關(guān)，可降低肝臟脂質(zhì)含量和血清甘油三酯(triglyceride，TG)、TC、游離脂肪酸(FFA)水平[21]。

羥基白藜蘆醇Oxyresveratrol(OXY)，是一種天然存在的多羥基二苯乙烯，在桑樹(shù)木(Morus alba L.)中含量豐富，經(jīng)常作為中草藥提供。Lee等通過(guò)研究表明，OXY對(duì)炎癥和氧化應(yīng)激具有調(diào)節(jié)作用，且抑制肝臟脂肪的生成，有可能成為預(yù)防或治療NAFLD的新靶點(diǎn)[22]。

參苓白術(shù)散(SLBZP)可降低血清TC水平，改善肝功能。此外，SLBZP可降低內(nèi)毒素、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(IL-β)的血清水平，并降低TLR4途徑相關(guān)蛋白的表達(dá)。病理學(xué)檢查顯示SLBZP緩解肝臟脂肪變性并修復(fù)結(jié)腸黏膜；微生物分析顯示SLBZP改善了腸道微生物群的豐度。此外，SLBZP提高了短鏈脂肪酸(SCFA)生產(chǎn)細(xì)菌(包括雙歧桿菌和厭氧球菌)的相對(duì)豐度。SLBZP對(duì)NAFLD的影響可能與腸道微生態(tài)中有益菌的豐度增加，和脂多糖(LPS)水平降低有關(guān)[23]。

三、未來(lái)與展望

NAFLD的發(fā)病機(jī)制尚未闡明，可能涉及多種信號(hào)分子，早期發(fā)現(xiàn)這些信號(hào)分子，進(jìn)行針對(duì)性的的治療，對(duì)NAFLD疾病控制至關(guān)重要。

所有目前投入使用的藥物中，沒(méi)有一種藥物能確定明顯改善NASH患者的炎癥和纖維化程度。因此，針對(duì)不同靶點(diǎn)、控制不同風(fēng)險(xiǎn)的聯(lián)合治療以及新藥臨床試驗(yàn)也是NASH領(lǐng)域未來(lái)的方向。在此類研究中，我們需要注意的是，不同藥物聯(lián)合治療中的藥物相互作用對(duì)最終治療效果的影響。在復(fù)雜的NASH藥物臨床試驗(yàn)中，試驗(yàn)設(shè)計(jì)和研究終點(diǎn)的設(shè)定也是至關(guān)重要的。