歐洲臨床實踐指南制定流程的時效性與質(zhì)量推進雙要素

汪艷

1999年關(guān)于丙型病毒性肝炎(丙型肝炎)治療的首個歐洲肝臟研究學(xué)會(EASL)臨床實踐指南發(fā)布，當時稱作專家共識。如今EASL已發(fā)布了超過30項關(guān)于各類肝病的臨床實踐指南(臨床指南)，這些臨床指南在歐洲和其他地區(qū)都受到歡迎，是目前指導(dǎo)肝病診治的國際先進水平文獻。這些臨床指南不僅公開發(fā)表在EASL會刊Journal of Hepatology雜志和學(xué)會官網(wǎng)，還通過EASL專用的手機應(yīng)用軟件、其他國家文字(如俄文和漢文)譯本，以及一些指南的衍生讀本(如患者讀本)等形式廣為傳播。

EASL臨床指南取得這些成功的一個重要原因是其有一個流暢精簡的制定流程，可以使得每當某領(lǐng)域有了新進展，學(xué)會組織能快速做出反應(yīng)，并在推薦意見中及時發(fā)布這些進展。即該流程有很強的時效性。這一特點在丙型肝炎指南上體現(xiàn)得尤其突出。丙型肝炎治療方案進展迅速，相應(yīng)地自2014起，EASL管理委員會幾乎每年定期更新 “丙型肝炎治療推薦意見” 。乙型病毒性肝炎臨床指南于2009年發(fā)布首版，2012年和2017年又分別進行了更新。這個對所有肝病領(lǐng)域的新進展幾乎都可以在臨床指南中做出相應(yīng)反應(yīng)的流程過程，主要由一個 “指南專家小組” (通常由5～8位國際領(lǐng)先水平專家組成)和一個對指南進行嚴格評估的獨立專家小組(通常由3位專家組成，至少其中一位來自歐洲以外地區(qū))共同完成，另外還有EASL管理委員會參與。三方密切配合做出重要貢獻。

雖然已取得這些成績，但是EASL認為這個流程在與推薦意見質(zhì)量相關(guān)的方法學(xué)方面還需要進一步改進[1]。主要問題表現(xiàn)在，由于涉及不同主題時臨床指南需要采納不同類型的科學(xué)證據(jù)，其中既有定量證據(jù)又有定性證據(jù)，因此隨著時間推移，這些臨床指南之間已經(jīng)形成了顯而易見的結(jié)構(gòu)形式和方法學(xué)差異。比如，有些指南判斷證據(jù)等級時采用了不同的評價方法；有些沒有清楚說明評價證據(jù)等級和形成建議所采用的方法，沒有全面采納指南國際網(wǎng)絡(luò)(G-I-N)提出的臨床指南制作國際標準等[2]。而且，由于專家小組規(guī)模小，沒能涉及到更廣泛的學(xué)術(shù)社團以及其他利益相關(guān)者(如患者和其他專業(yè)團體)；采取小組專家的形式雖然高效，但是該形式本身存在將無意識偏倚引入推薦意見的風(fēng)險。對于有爭議的話題，這個風(fēng)險可能尤其突出，這些話題的相關(guān)證據(jù)可能存在矛盾，沒有既成的專家共識。

鑒于以上考慮，EASL管理委員會啟動了流程修訂，并且目前已經(jīng)在使用修訂后的流程。修訂的目的是，把不同臨床指南的方法學(xué)和表述方式更嚴格地一致化，讓推薦意見的產(chǎn)生過程更加透明，以及使更廣泛的EASL社團意見最終被吸納進來，同時又希望這些變化盡可能小地影響已有流程的時效性優(yōu)勢。

一個重要的修訂環(huán)節(jié)是在流程中補充了簡化Delphi調(diào)查。通過這個補充，流程可以觸及到臨床指南小組和EASL管理委員會之外的學(xué)術(shù)專家和其他利益相關(guān)者，產(chǎn)生更廣泛意見基礎(chǔ)上的共識。Delphi方法是一種循環(huán)調(diào)查分析方式，它基于個體問詢最后得到關(guān)于某個話題的集體性觀點。該方法尤其有助于處理證據(jù)稀少或者證據(jù)矛盾但需要形成最后觀點的情況。流程中Delphi調(diào)查將通過問卷方式向?qū)＜倚〗M提供兩輪意見反饋。這個設(shè)計有助于避免群體動力學(xué)現(xiàn)象和偏移風(fēng)險，可以讓專家組根據(jù)被咨詢?nèi)后w的總體反饋意見，反思他們自己的觀點。

各肝病領(lǐng)域所獲得科學(xué)證據(jù)存在相當?shù)牟町悾瑸轶w現(xiàn)這種差異，EASL又對實踐推薦意見分出了兩種不同文件形式：“學(xué)會臨床指南”和“學(xué)會立場申明”。臨床指南是就肝病專題提供的實踐指引，采用與G-I-N國際標準相符的標準化形式。臨床指南會在明確的失效期后進行定期更新，或者如果管理委員會認為必要的話，也可以作為特例在失效期之前進行更新。管理委員會確定臨床指南的主題以及指南專家小組組長。管理委員會和組長一起選出指南專家小組。小組由5～8位領(lǐng)域?qū)＜医M成，其中還包括一位管理委員會代表。指南專家小組組長和組員在接受加入小組之前需要聲明經(jīng)濟利益沖突。由學(xué)會倫理委員會核準該內(nèi)容。

指南專家小組開始撰寫和核準5～25個臨床相關(guān)問題，則流程啟動。這些問題的提出方式采用“患者-意向-對比-結(jié)果”(PICO)模式[3]。PICO模式是一種標準化方法。這種方法可以統(tǒng)一指南的框架結(jié)構(gòu)，并確保指南內(nèi)容會涉及與該主題最相關(guān)的問題。指南專家小組根據(jù)證據(jù)等級撰寫推薦意見。證據(jù)等級的評價方法采用牛津循證醫(yī)學(xué)中心(OCEBM)評價系統(tǒng)[4]。該評價系統(tǒng)的設(shè)計用途是查找針對某個專門問題的最佳證據(jù)。與GRADE系統(tǒng)不同的是，該評價系統(tǒng)即使在沒有系統(tǒng)綜述的情況下也可以使用[5]。

指南專家小組成員負責無偏倚地選取文獻證據(jù)并決定推薦意見的等級，不強制要求進行文獻數(shù)據(jù)的系統(tǒng)綜述或Meta分析。但是就分話題和某個問題，如果為了進行深入分析，指南專家小組可以實施或要求實施系統(tǒng)綜述或Meta分析。不強制要求進行系統(tǒng)綜述是為了指南制定過程相對快速，而且在之前指南發(fā)揮效力的同時也為深入分析有爭議話題提供了機會。在形成推薦意見等級時，除了支持證據(jù)，研究結(jié)論一致性、風(fēng)險/獲益比、患者取向、倫理要求以及可行性等也是需要考慮的重要內(nèi)容。

Delphi調(diào)查在流程的前后兩個時間點引入：形成PICO問題框架的時間點和起草推薦意見聲明的時間點。兩次調(diào)查都是由一個專家團對有關(guān)內(nèi)容進行評閱。這個咨詢專家團包括20～40位國際專家，其中至少有一位是患者代表，由指南專家小組和管理委員會一起提名專家團成員。流程啟動時，臨床指南服務(wù)組開始提供技術(shù)支持，主要包括一個線上平臺，供所有指南文件上傳并被評閱。

立場申明會采用與臨床指南相似的流程，但不強制包括PICO和Delphi調(diào)查。立場申明是針對某個緊急話題，這個話題內(nèi)容與已有指南有相似之處，但需要非常迅速地生成。立場申明沒有過期時間，但通常在適當時候會有臨床指南最終跟上該話題。

臨床指南和立場申明都要經(jīng)過國際專家同行評議。在管理委員會核準最終版本之前，還會由科學(xué)委員會最后審閱。

新流程的目標是推進學(xué)會文件的形式和方法學(xué)一致、產(chǎn)生過程透明，同時具有時效性。雖然之前推薦意見由頂級專家撰寫，經(jīng)過了獨立專家的嚴格審核，對患者仍是合理且重要的循證臨床文件，然而，醫(yī)療領(lǐng)域的規(guī)范和嚴謹程度正在不斷提高，這樣修訂對于推進指南質(zhì)量是必需的。新流程中既考慮了實際實施和經(jīng)驗等方面觀點，方法學(xué)嚴謹性得到了顯著改進，又納入了患者和更廣泛相關(guān)者的聲音。正確綜合各類信息，對于產(chǎn)生最佳臨床實踐具有重要參考價值，或者至少會增加推薦內(nèi)容的信度。這樣修訂后的流程內(nèi)容更合理、科學(xué)性更準確、過程更透明，也兼顧了時效性，由此生成的臨床指南，對希望優(yōu)化臨床肝病管理效果的工作者們也將起到更大的幫助作用。