應用“腸腦互動”思維認識和處置胃腸動力紊亂

胃腸運動紊亂是最早被確認的功能性胃腸病的重要發病機制[1-2]。然而，由于(1)胃腸道各部位運動狀態復雜，導致運動紊亂的病因和發病機制不詳；(2)運動紊亂與臨床癥狀之間缺乏有利于藥物治療決策的對應關系；(3)臨床上可應用的胃腸動力調節藥物的種類有限，藥理作用難以實現趨向生理需要的運動狀態，致使療效差強人意等諸多原因，目前如何處置復雜的胃腸運動紊亂，仍然是取得消化系統相關疾病療效研究突破的主要挑戰，尤其是合并精神心理因素的難治性功能性胃腸病[1,3]。近年來，腸道微生態、“腸腦互動”神經胃腸病學方向的基礎研究不斷取得進展，尤其是消化心身整體醫學臨床實踐的積累，使得人們對胃腸動力紊亂的病因和發病機制的認識不斷加深。針對胃腸黏膜和神經平滑肌炎性反應、腸道微生態調節以及神經遞質調節藥物的應用，拓展了胃腸運動紊亂的處置思路，豐富了治療手段，有效提升了功能性胃腸病的療效[1]。本文從臨床實用角度，就消化道各部位(1)神經支配和生理狀態的運動狀態；(2)精神心理因素、腔內(物理、化學以及微生態)環境因素影響下，胃腸道運動紊亂的特征；(3)這些運動紊亂的臨床聯系；(4)消化心身整體醫學理念下的藥物治療策略等內容，作簡要評述。

1 食管

主導食管運動的肌肉主要分為兩部分，包括上1/3～1/2的橫紋肌(骨骼肌)和下1/2～2/3的平滑肌。平滑肌部分包含胃食管交界處食管下括約肌(LES)功能區域。上部橫紋肌運動為接受意識支配的隨意吞咽運動；下部的平滑肌接受自主神經系統支配，除了接受乙酰膽堿的直接作用，還可接受內臟神經節換能后一氧化氮(NO)、血管活性腸多肽(VIP)等神經遞質的調控[4]。交感神經對食管體部平滑肌的收縮起著主導作用，而副交感神經對LES的收縮起著主導作用。

主導精神心理情緒的大腦皮層功能波動通過影響自主神經的功能狀態(交感神經與副交感神經的平衡)影響食管平滑肌的運動狀態。通常激惹、易怒、焦慮等“激惹”類情緒反應易引發交感神經的功能易化，易導致食管體部無效收縮增加，影響吞咽的通暢程度和食管腔內容物的清除，加上精神緊張往往會引發反應性空咽動作增加，咽部咽下的分泌物以及念珠菌等病原微生物容易殘留在食管體部?！凹と恰鳖惥穹磻梢种聘苯桓猩窠浀呐d奮性，使LES趨向松弛。相反，精神萎靡/情緒低落等“抑制性”精神反應可使交感神經張力降低，容易引發食管體部平滑肌收縮和蠕動減弱，而副交感神經張力增加使得LES趨向于失弛緩。

臨床上，新芝加哥分類標準[5]將食管運動紊亂簡化為兩種類型：(1)存在賁門失弛緩癥。根據食管體部平滑肌的不同運動狀態，將賁門失弛緩癥分為不同的亞型。理論上，臨床治療藥物包括5-羥色胺4(5-HT4)受體激動劑，以及提升精神動力和交感神經張力的抗抑郁藥等。(2)不存在賁門失弛緩癥。存在不同范圍和程度的食管體部平滑肌的無效蠕動增加。推薦應用多巴胺D2受體拮抗劑、鎮靜和抗焦慮藥、一氧化氮(NO)前體藥物等，以及減輕體部黏膜炎性反應等腔內刺激因素的綜合治療。

了解精神心理情緒因素對食管運動狀態的影響，對于深刻理解食管疾病動力紊亂病理生理機制至關重要。這些處置理念或有益于提升食管疾病的處置水平，如胃食管反流病、嗜酸性粒細胞食管炎、賁門失弛緩癥，甚至有益于對食管惡性腫瘤的防控。

2 胃

影響整個胃部生理功能和病理狀態相關的運動特征主要包括胃底的承受性舒張、胃體的靜息張力以及胃竇的研磨和推進運動[6]。自主神經調控胃部和腸道運動的活動是有規律可尋的。交感神經的興奮性不同程度地升高，首先表現為環形肌的蠕動和張力增加，其次才出現縱行肌的收縮增加。副交感神經的興奮性與括約肌(LES、Oddi括約肌等)的靜息張力及弛緩不良有關聯。胃底的平滑肌薄弱，維系生理作用的主要運動形式是其容受性舒張，而限制胃底容受性舒張的主要因素是交感神經的張力。胃體部胃壁平滑肌豐厚，內層為與胃縱軸垂直或傾斜排列的環形肌，外層是與胃縱軸走向一致的縱行肌。胃體部環形肌較縱行肌發達。胃竇部胃壁的平滑肌最發達，環形肌和縱行肌協調運動，實現胃竇部食糜的研磨以及向幽門方向的輸出。

不同的精神心理和情緒反應狀態可通過影響自主神經交感和副交感的平衡，影響胃各部位的運動狀態，引發不同特征的動力紊亂癥狀以及胃黏膜損傷表型[7]。首先，“激惹”的精神和情緒反應會導致餐后胃底部容受性舒張不良，導致早飽和餐后脹滿或撐脹的感覺。交感神經興奮性升高，可增加胃體部平滑肌的張力，限制餐后胃底食糜經過胃體的流量，增加胃體部黏膜與食糜的摩擦，在加重餐后上腹部撐脹癥狀的同時，易發生胃體皺襞黏膜的炎性反應和損傷。交感神經興奮性升高也增加了胃竇部環形肌的張力和蠕動，縮窄胃竇冠狀面的腔隙，受擠壓和磨損的黏膜損傷呈現與胃縱軸方向一致的排列。其次，抑制、壓抑和抑郁的精神和情緒反應會導致自主神經興奮性下調，使胃部平滑肌張力降低，蠕動減少。餐后胃體對食糜通過的流量節制作用減弱，造成餐后食糜在胃部分布異常，過早、過多流向胃竇部，出現餐后腹部墜脹感。增加胃竇研磨和向幽門輸出的負擔，胃內容物的物理和化學損傷因素對胃竇黏膜的損傷加劇，胃竇部黏膜損傷的分布傾向于彌漫性或與胃縱軸垂直的冠狀排列。

綜合胃部運動紊亂的心身影響因素以及臨床表現，胃部的運動障礙和藥物處置可以簡要歸納為3類：(1)胃底承納障礙，胃體部環形肌張力升高。臨床表現為早飽和餐后上腹部飽脹，胃底黏膜損傷，以及縱行排列的胃體部(或胃竇)黏膜損傷等。處置藥物推薦選擇具有多巴胺D2受體拮抗作用的促動力藥物。對于難治性病例，可以嘗試鎮靜抗焦慮中樞神經藥，如小加量三環類抗抑郁藥物(TCA)、5-HT1A受體激動劑、具有抗焦慮和驚恐作用的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)等。(2)胃體收縮缺乏，餐后胃內容物過早流向胃竇部致分布異常。臨床上患者主訴餐后墜脹、納差等。治療藥物推薦5-HT4受體激動劑或多巴胺D2受體拮抗劑。對于難治性病例，可以嘗試抗抑郁藥，如SSRI(氟西汀、舍曲林、西酞普蘭)，提升精神動力，提高自主神經興奮性。(3)胃竇收縮無力。臨床表現特征為上腹部不適，餐后飽脹，以及胃竇黏膜彌漫性損傷。治療藥物推薦選擇多巴胺D2受體拮抗劑、5-HT4受體激動劑、抗抑郁作用的中樞神經系統藥物等。

3 十二指腸-Oddi括約肌

綜評現行的臨床治療指導性文獻，十二指腸-Oddi括約肌紊亂對于功能性胃腸病(乃至與腸道環境相關的所謂器質性消化系統疾病)發病機制的重要性被嚴重低估。事實上，十二指腸-Oddi括約肌的功能包括(1)直接主導小腸的消化吸收效率，影響遠端腸道的環境，是腸道微生態-黏膜炎性反應以及“腸-肝-腦”軸調控機制的上游機制；(2)可引發膽胰管排泄不暢，或者腸-膽胰管反流，導致膽胰疾??；(3)十二指腸運動狀態可直接或間接影響胃排空、腸-胃-食管的反流。深入理解和有效處置十二指腸-Oddi括約肌運動紊亂對于提升消化系統疾病的治療水平是非常必要的。

生理情況下，十二指腸的運動狀態分為兩種形式：(1)環形肌主導的餐后運動相。特點是十二指腸細小的蠕動，縱向軸未出現明顯的縮短。與Oddi括約肌交織排列的十二指腸壁的平滑肌運動，可發揮“門把手”樣效應，使Oddi括約肌開放。膽汁酸和消化酶原釋放至十二指腸腔內。十二指腸細小的分節運動使食糜、膽汁酸和消化酶充分混合、消化，食糜在腔內的徘徊保證了其與腸黏膜的充分接觸和吸收。(2)縱行肌主導的空腹狀態下的移行性復合運動(Transitional compound motion，MMC)。這種運動伴有十二指腸縱軸的縮短及Oddi括約肌保持關閉狀態。生理意義是使近端小腸腔內食糜快速排空，減少小腸黏膜的膽汁酸、消化酶以及微生物等損傷因子的暴露[8]。

生理狀態下的十二指腸-Oddi括約肌協調運動有賴于復雜的神經內分泌和旁分泌的調控機制。精神心理情緒反應往往通過神經網絡、體液環境、免疫炎性反應，以及飲食相關行為學改變腔內的環境等機制影響十二指腸-Oddi括約肌的運動狀態，從而出現各種臨床相關的問題[9-11]。臨床病理狀況下，在“激惹”、“焦慮”等正性精神反應狀態下交感神經興奮性升高，進食節律被破壞，加上十二指腸的黏膜炎性反應等局部因素，使十二指腸的餐后運動相時長增加，Oddi括約肌過度開放，會造成膽汁酸和消化酶暴露增加，或伴有腸內容物向膽胰管內的反流。這種運動紊亂狀態，理論上與多種臨床問題相關：(1)胃-食管反流病以及膽汁反流性胃炎；(2)近端小腸腔內排空不佳，引發小腸細菌過度生長(SIBO)；(3)近端消化吸收效率下降，遠端腸道腔內物理、化學和微生態環境惡化，引發腸道炎性疾病、門脈引流病原性肝病、代謝性肝病，以及與“腸-腦”調控紊亂相關的全身系統性問題。另一方面，“抑制”、“壓抑”、“抑郁”等負性的精神情緒反應，多伴有自主神經功能低下，造成十二指腸運動(特別是MMC運動)缺乏，直接相關的十二指腸-Oddi括約肌運動紊亂包括十二指腸淤滯，膽道和胰管排泄不暢。令人印象深刻的臨床現象有十二指腸淤滯、周期性嘔吐、十二指腸腎動脈壓迫癥、膽胰管泥沙樣結石，以及與此相關的反復發作的胰腺炎等[10]。

消化心身整體醫學觀念下的十二指腸-Oddi括約肌運動紊亂和處置藥物推薦，大致有以下3種情況：Ⅰ型紊亂指餐后運動相增加或Oddi括約肌過度開放。推薦的處置藥物包括鈣拮抗劑、膽堿能拮抗劑、多巴胺D2受體拮抗劑、鎮靜抗焦慮藥、TCA，并采取減輕十二指腸黏膜炎性反應的措施。Ⅱ型紊亂指空腹相MMC過度。處置策略包括減輕炎性反應、改善環境。Ⅲ型紊亂指十二指腸運動缺乏。推薦藥物包括5-HT4受體激動劑、抗抑郁藥(SSRI、SNRI等)、利膽中醫藥等。

4 結腸和肛管

結腸與小腸的運動形式類似呈現環形肌主導的分節運動和縱行肌主導的MMC。與臨床關系密切的是整個結腸的運動狀態以及肛管-肛門括約肌的排便運動。結腸接受腸道固有神經系統調節且與臨床關系密切的主要呈現形式是胃-結腸反射[12-13]。適當的胃-結腸反射敏感度對結腸內糞便的傳送以及對排便沖動的形成具有重要的意義[14-15]。但過度敏感的胃-結腸反射，往往會引發與進餐相關的腹脹(多發生于餐后1～2 h，腹部左側或右側)，在極端的情況下，會出現餐后不能控制的排便行為。結腸平滑肌器質性和功能性原因、腔內環境惡化產生的平滑肌麻痹因子(如高濃度的NO等)會引發結腸蠕動缺乏，造成便秘、麻痹性腸梗阻，甚至中毒性巨結腸等。腔內的物理、化學刺激因素以及黏膜炎性反應等往往促發或加強結腸的運動，出現腹鳴腹瀉?！凹と恰薄ⅰ敖箲]”等正性精神情緒反應，往往伴有結腸運動和傳輸加快；“抑制”、“壓抑”等負性精神情緒反應，往往伴有結腸運動減弱，臨床表現為干便、硬便、排便次數減少以及變異缺乏等。糞便性狀與結腸的運動狀態具有較好的對應關系[16]。參照糞便性狀將結腸運動紊亂歸納為以下3種情況：Ⅰ型運動紊亂，指稀爛便。推薦治療藥物包括鈣拮抗劑、膽堿能拮抗劑、鎮靜抗焦慮藥、減輕胃體部黏膜炎性因素藥物、抗炎益生菌以及短暫使用抑制胃酸藥物(降低胃-結腸反射敏感度)。Ⅱ型結腸運動紊亂，指干硬便。推薦5-HT4受體激動劑、抗抑郁藥、促分泌藥、滲透性瀉劑、促代謝益生菌等。Ⅲ型結腸運動紊亂，指交替性狀糞便。推薦聯合應用腸動力調節藥物、減輕黏膜炎性反應、改善腸腔理化和微生態環境、抗抑郁焦慮等。

肛管-肛門排便運動紊亂的病因和發病機制較為復雜，既是結腸運動紊亂的延伸，又具有鮮明的精神心理認知和行為學因素[17-19]。臨床上排便相關的主訴包括排便次數減少/增多、干硬便、便條形狀異常、便意缺乏、排便費力、排便不盡致肛門墜脹/疼痛等。在此僅以基于糞便性狀的特征對肛管-肛門以及排便功能異常作簡要歸納和藥物治療建議：Ⅰ型紊亂，指顆粒、細條便。推薦黏膜刺激性瀉劑、滲透性瀉劑、5-HT4受體激動劑、促分泌藥物、生物反饋治療、抗抑郁焦慮藥、小劑量抗精分藥物、改善認知、短效質子泵抑制劑(PPI)(可降低胃-結腸敏感度，但尚缺乏循證依據)。Ⅱ型紊亂，指稀爛便。推薦減輕炎性反應、抗焦慮藥物、鎮靜、小劑量抗精分藥物、生物反饋治療等。

綜上所述，胃腸動力紊亂是消化道功能狀態的基礎，也是胃腸道癥狀以及與消化吸收功能下降、消化道腔內環境改變以及與之相關的“腸-肝-腦”全身調控紊亂臨床問題的重要病理生理學環節。本文以消化心身整體醫學觀點思考和詮釋胃腸動力紊亂的成因、臨床聯系以及藥物處置策略。受研究現狀、文獻檢索條件以及作者學術水平等方面的限制，文中定有許多不足之處，期待廣大讀者批評指正。