中藥有效成分多靶點調控治療血管性癡呆的研究進展▲

陳 靜 陳 煒 伍 媛 勞祎林 黃曉丹 吳 林

(1 廣西中醫大學第一臨床醫學院，南寧市 530023，電子郵箱：1062462724@qq.com；2 廣西中醫藥大學第一附屬醫院腦病一區，南寧市 530023；3 廣西中醫藥大學，南寧市 530001)

【提要】 血管性癡呆是由腦血管疾病導致腦組織損傷所產生的一種慢性、進行性智能障礙。目前治療血管性癡呆的西藥種類相對較少，藥物靶點的作用機制相對單一，且不良反應較多。中醫藥學通過辨證論治及結合整體觀念進行中藥組配，能充分發揮各組分的優勢，且作用靶點多。本文就近年來中藥有效成分提取物治療血管性癡呆的研究進行綜述，旨為血管性癡呆的治療提供新思路。

血管性癡呆(vascular dementia,VaD)是由血管因素引起的第二大類型的癡呆,主要臨床表現為行為運動異常、構音障礙、認知功能障礙等，部分患者可呈現步態障礙[1]。繼阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)后,VaD是世界范圍內最常見的老年期癡呆癥，占所有癡呆病例的15%～20%[2]。據相關研究顯示，VaD的發生與膽堿能通路、海馬區域相關蛋白及因子、氧自由基、氨基酸水平、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、炎癥因子有關。本文就中藥有效成分治療VaD的作用靶點進行如下綜述。

1 中藥有效成分調控膽堿能通路治療VaD

Kim等[3]發現皮質下缺血性VaD的認知功能障礙與受損的皮質下膽堿能纖維丟失有關,而不是與細胞核本身有關，皮質下膽堿能纖維的丟失很可能會引起皮質下缺血性VaD的特定認知癥狀。吳桓宇等[4]發現細葉遠志皂苷能夠通過上調VaD小鼠膽堿能神經環路中膽堿乙酰基轉移酶蛋白水平,改善其學習和記憶能力。孟敏等[5]發現山茱萸環烯醚萜苷通過保護神經元和促進膽堿乙酰基轉移酶表達從而改善VaD大鼠的認知功能障礙。羅小泉等[6]發現枳殼醇提脂溶性浸膏可能是通過降低腦內乙酰膽堿酯酶的活力和丙二醛含量從而提高VaD大鼠學習記憶能力。因此，中藥有效成分可能通過調節膽堿能通路，上調膽堿乙酰基轉移酶的水平，降低乙酰膽堿酯酶的活性和丙二醛水平，從而有效改善VaD大鼠的學習記憶功能。

2 中藥有效成分調控海馬區域相關蛋白及因子治療VaD

郭改艷等[7]認為VaD的發生與海馬區的一些相關蛋白及因子有關,如海馬安蒙角1(cornu Ammon 1，CA1)區的淀粉樣蛋白和Tau蛋白的升高可在短時間內損害神經元細胞。蔣黎等[8]研究穿心蓮內酯對VaD大鼠認知功能及海馬突觸可塑性的影響，結果發現穿心蓮治療組大鼠海馬突觸素灰度值比例高于模型組(P<0.05)，認為穿心蓮內酯可能有保護海馬突觸可塑性，改善VaD大鼠認知功能的作用。孔祥怡等[9]發現不同濃度人參皂苷可修復海馬神經細胞的損傷，改善VaD大鼠認知能力。趙亞鑫等[10]的研究表明黃芪多糖能促進VaD大鼠海馬 CA1區受損神經元的恢復，有效改善VaD大鼠的空間記憶能力。劉明等[11]發現民族醫藥藍布正提取物能上調VaD大鼠CA1區神經營養因子-3、腦源性神經營養因子的表達，抑制神經細胞凋亡，從而改善VaD大鼠的學習記憶能力。范鵬濤等[12]的研究表明仙茅苷通過抑制海馬區神經細胞凋亡,下調天冬氨酸蛋白水解酶-3和多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶表達,上調海馬雌激素受體表達，從而改善VaD大鼠空間認知功能。熊躍等[13]發現紅景天苷組VaD大鼠的血清丙二醛含量、腦組織單胺氧化酶活性及乙酰膽堿、海馬區環氧化酶2、核因子κB(nuclear factor kappaB，NF-κB)水平均低于模型組大鼠,而超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)活性高于模型組大鼠(P<0.05)，表明紅景天苷的腦保護作用可能是通過抑制NF-κB及環氧化酶2表達實現的。楊倩等[14]發現松果菊苷可能是通過上調VaD大鼠海馬腦源性神經營養因子、酪氨酸激酶B、N-甲基-D-天冬氨酸受體的表達,減輕VaD大鼠神經元缺血損傷,從而改善學習記憶能力。嵇建剛等[15]發現廣泛存在于藜蘆、葡萄及虎杖等植物中的白藜蘆醇能改善VaD大鼠學習、記憶能力，其機制可能是通過降低tau蛋白磷酸化水平，促進神經纖維結構穩定，改善神經遞質的合成、轉運、攝取和釋放，從而保護腦組織。

3 中藥有效成分通過清除氧自由基治療VaD

Iadecola[16]指出腦灌注不足與嚙齒類動物模型中的白質炎癥和氧化應激有關，清除自由基或抑制炎癥可以改善嚙齒類動物因腦灌注不足引起的白質損傷和行為缺陷。張英英等[17]認為血清SOD是內源性抗氧化系統中的重要因子,而包括丙二醛在內的脂質過氧化產物會損傷周圍組織,導致炎癥反應的發生。因此清除氧自由基，抑制炎癥反應的藥物或可以改善VaD的癥狀。馬婧怡等[18]研究松果菊苷對VaD大鼠氧化應激損傷的保護作用，發現松果菊苷高劑量組大鼠海馬CA1區神經元損傷程度接近假手術組大鼠,而松果菊苷高劑量組大鼠的皮層及海馬組織中還原型谷胱甘肽、一氧化氮水平,谷胱甘肽過氧化物酶、一氧化氮合酶的活性與陽性藥組以及假手術組大鼠差異均無統計學意義(P>0.05)，認為松果菊苷可以通過抑制氧化應激損傷來改善海馬神經元細胞功能。鄧之榮等[19]發現五味子酚可顯著縮短VaD小鼠找到平臺的潛伏期和游泳路程，可改善小鼠的學習記憶能力，其機制可能與五味子酚清除氧自由基、抑制凋亡信號通路信號分子細胞色素C的釋放、維持谷胱甘肽在正常水平有關。洪汝等[20]觀察續斷提取物對VaD大鼠的影響，結果顯示中、高劑量續斷提取物可提高VaD大鼠血清中SOD、谷胱甘肽過氧化物酶活性，增加海馬B細胞淋巴瘤2(B-cell lymphoma 2，Bcl-2)的表達，降低丙二醛水平和抑制促凋亡蛋白Bcl-2相關X蛋白的表達，認為續斷提取物可以提高機體抗氧化活性，從而改善VaD大鼠學習記憶能力。嵇志紅[21]的研究結果提示白術水提物改善VaD大鼠學習記憶障礙的機制可能與其提高腦組織抗氧化能力有關。以上列舉的中藥有效成分可不同程度地清除氧自由基，提高腦組織抗氧化能力，進而改善VaD大鼠癥狀。

4 中藥有效成分調節氨基酸水平治療VaD

Martinez等[22]檢測13例AD患者、13例VaD患者和15例年齡匹配的健康人的腦脊液和血清中22種氨基酸水平，結果發現與AD患者和健康人群相比,VaD患者腦脊液中酪氨酸、亮氨酸和苯基丙氨酸濃度增加，提示VaD和AD的癡呆癥類型可能存在不同的氨基酸代謝過程。趙蕾等[23]發現山楂葉總黃酮可延長VaD大鼠逃避潛伏期，提高選擇正確率，促進海馬谷氨酸及其N-甲基-D-天冬氨酸受體的表達，且存在劑量依賴性，認為山楂葉總黃酮改善大鼠學習記憶障礙可能與上述機制有關。張新春等[24]發現益氣活血中藥芎芪合劑能夠抑制大鼠缺血-再灌注后腦組織中興奮性氨基酸谷氨酸、天門冬氨酸水平的增高，上調抑制性氨基酸谷氨酰胺、γ-氨基丁酸的水平，從而對局灶性腦缺血-再灌注損傷起到保護作用。

5 中藥有效成分調控VEGF治療VaD

唐凌雯等[25]發現天智顆粒聯合多奈哌齊與養血清腦顆粒治療VaD患者能提高VEGF水平，促進損傷血管的修復，增強微小靜脈的通透性，從而提高VaD患者的臨床療效。蔡銳[26]發現淫羊藿苷能縮短VaD大鼠逃避潛伏期，提高大腦組織的一氧化氮、VEGF、腦源性神經營養因子水平，提高部分蛋白(如內皮型一氧化氮合酶、細胞外信號調節激酶1/2、蛋白激酶B和環磷腺苷效應元件結合蛋白)的磷酸化水平，從而提高大鼠的學習記憶能力。VEGF是一種體內特異性很高的強效促血管生成因子,中藥有效成分或許通過調節其水平，促進毛細血管再生，抑制神經細胞凋亡,從而緩解VaD癥狀。

6 中藥有效成分調控炎癥因子治療VaD

黃瑋[27]發現急性腦缺血后，在繼發性神經損傷中起主要作用的是炎性反應。在腦缺血再灌注時，白細胞介素1β和腫瘤壞死因子α被釋放，觸發炎性反應，炎癥組織的損傷區有白細胞遷移，導致腦血管再閉塞。劉明等[28]的動物實驗研究顯示炎癥反應在VaD的發生中起到重要作用,藍布正可能是通過降低NF-κB表達,抑制炎性因子如白細胞介素6的釋放,從而起到保護腦神經元,改善VaD小鼠學習記憶能力的作用。祖娜等[29]發現不同劑量銀杏葉提取物均能改善VaD大鼠學習記憶能力,降低炎癥因子mRNA水平，其機制可能是通過抑制炎癥反應,從而發揮腦組織損傷的早期保護。姚鵬等[30]發現雷公藤甲素可通過調控沉默信號調節因子1和NF-κB的表達來改善VaD大鼠認知功能障礙。

綜上所述，VaD的發生與多種機制和因素密切相關。近年來，中藥有效成分治療VaD的研究逐漸增多，但相關應用仍缺乏大量的循證醫學依據，還需繼續開展深入的研究。