早期子宮內膜異位癥生物學診斷方法的研究進展

邢亞茹 張廣美

子宮內膜異位癥(endometriosis，EMT)，簡稱內異癥，是指子宮內膜組織(腺體及間質)出現在子宮體以外的部位。形態學上呈良性表現，但在臨床行為學上具有類似惡性腫瘤的特點，如種植、侵襲、遠處轉移等。流行病學調查顯示，子宮內膜異位癥為女性常見病，婦女發病率超過 10%，并且還具有上升趨勢，25～45歲女性發病率高達76%[1]。子宮內膜異位癥典型癥狀有痛經、慢性盆腔痛、深部性交痛和不孕等臨床癥狀，當病灶累及直腸或乙狀結腸后可引起排便困難或便血。但早期子宮內膜異位癥不一定合并典型臨床癥狀，患者就醫時往往是痛經進行性加重或者合并有盆腔包塊、盆腔感染、膿腫、不孕等，嚴重影響女性生活質量[2]。有研究者認為子宮內膜異位癥早期給予積極的手術干預治療，可以使妊娠率提高1倍[3]。由此可見，早診斷、早治療可以明顯提高患者的生存質量和改善預后。目前，對于早期子宮內膜異位癥診斷的金標準為腹腔鏡檢查，但腹腔鏡為有創操作，對于深部組織內異診斷具有局限性，費用昂貴。隨著科學技術的發展，醫學生物學已成為發現早期子宮內膜異位癥最簡便高效的方法之一。

一、常用血清標志物CA-125

目前，血清癌抗原125(CA-125)測定是公認的輔助診斷子宮內膜異位癥的無創性檢查，敏感性隨子宮內膜異位癥分期的增加而增加，病灶浸潤較深、盆腔嚴重粘連的子宮內膜異位癥患者血清CA-125多為陽性[4]。近期研究發現，CA-125在單獨診斷子宮內膜異位癥時其敏感性并不令人滿意，早期其敏感性為68.0%，在晚期子宮內膜異位癥中敏感性可達91.8%，特異性為67.0%[5]。Mabrouk等[6]對血清CA-125、CA-199及生存素(survivin，來源于凋亡抑制蛋白IAP家族)在診斷子宮內膜異位癥方面的作用進行了研究，結果發現，在相同的假陽性率下其敏感性可達87.0%。該項研究表明聯合相關標志物進行診斷可以提高CA-125診斷子宮內膜異位癥的敏感性。雖然單獨血清CA-125測定方法對早期子宮內膜異位癥的敏感性稍差，但對已診斷的子宮內膜異位癥患者，定期測定血清CA-125可用于療效觀察或追蹤隨訪。

二、血清蛋白組學

在子宮內膜異位癥早期診斷中，Hwang等[7]通過蛋白組學分析子宮內膜異位癥患者在位子宮內膜，結果顯示，腦衰反應調節蛋白-2(CRMP2)表達增高，在子宮內膜異位癥的發病機制中起著重要作用，可以作為子宮內膜異位癥早期診斷的一個標志物。Hwang等[8]發現結合珠蛋白(HP)在子宮內膜異位癥患者的血漿水平明顯降低，說明此蛋白的異常表達可以作為診斷子宮內膜異位癥的生物標志物。Kyama等[9]分析發現早期子宮內膜異位癥患者子宮內膜中分子量約為35KDa，90KDa兩個蛋白顯著上調，1 924Da和2 504Da兩個蛋白顯著下調，這4個蛋白用于早期子宮內膜異位癥診斷的最高敏感性和特異性均為100%；結果表明利用這些差異蛋白聯合可以作為診斷早期子宮內膜異位癥的標記物。Dutta[10]等研究證實應用Western印跡分析表明HP，IGKC和a1bg可以有效地用于診斷II期、III期和IV期子宮內膜異位癥，而對于I期診斷，只有IGKC和HP似乎有潛在應用價值,因為a1bg沒有表現出任何顯著的變化倍數差異。

三、細胞因子

Barcz等[11]研究表明子宮內膜異位癥患者 IL-6 的表達水平呈上調的趨勢，對于 I 期和Ⅱ期子宮內膜異位癥患者的診斷靈敏度和特異性分別為75.0%和83.3%；Ulukus等[12]研究提示IL-8 在I 期和Ⅱ期患者的表達水平比Ⅲ期和 IV 期的表達水平高，因此可推測IL-6聯合IL-8有望作為早期診斷子宮內膜異位癥的指標之一。Jilma等[13]研究顯示，子宮內膜異位癥與炎癥反應有關，而全身炎癥反應又與血液循環中白細胞(WBC)計數改變有關，且中性粒細胞變化常伴隨淋巴細胞變化而變化。中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)可作為一種新的炎癥檢測指標。國外有研究表明，子宮內膜異位癥患者外周血中性粒細胞和單核細胞升高，淋巴細胞和嗜酸性粒細胞下降，NLR值升高[14]。陶群等[15]研究證實NLR值測定在早期子宮內膜異位癥診斷中明顯優于CA-125測定。

四、卵泡抑素

Florio等[16]發現卵泡抑素在子宮內膜異位癥早期診斷中具有較高的特異性和敏感性。Ant等[17]通過對卵巢子宮內膜異位癥患者與卵巢良性囊腫患者的血清卵泡抑素水平進行分析，結果顯示當診斷界值為2 350 pg/ml時，其診斷卵巢子宮內膜異位癥的特異性和敏感性分別為60.6%和53.7%。因此可推測，血清卵泡抑素水平可能會反映早期子宮內膜異位癥的存在，但卵泡抑素在診斷早期子宮內膜異位癥方面仍缺乏臨床研究。

五、血清血清維生素D(血清25-OH-D3)

有學者研究認為血清維生素D水平與子宮內膜異位癥的關系呈對立性[18-20]。有作者證實子宮內膜異位癥與維生素D缺乏的相關性[18,21]。Ciavattini等[22]研究證實在整個研究人群中，平均血清25-OH-D3水平顯著與子宮內膜異位癥的平均直徑獨立相關，卵巢子宮內膜異位囊腫平均直徑為(38.2±21.8) mm，在“維生素缺乏癥”婦女的平均直徑為(40.2±22.6) mm，而在正常血清維生素D水平婦女平均直徑是(26.7±12.1) mm。采用多變量Logistic回歸分析，顯示血清25-OH-D3缺乏和卵巢子宮內膜異位囊腫直徑之間呈線性關系出現，即隨著血清25-OH-D3缺乏程度增加卵巢子宮內膜異位囊腫直徑隨之增加。因此，監測血清25-OH-D3有望為早期子宮內膜異位癥患者提供生物學依據，但仍需臨床研究進一步證實。

六、結語

子宮內膜異位癥病因和發病機制復雜而多變，是目前困惑婦科領域的常見病，嚴重影響婦女的生活質量。因此，早期子宮內膜異位癥的診斷變得尤為迫切。醫學生物學的不斷發展為早期子宮內膜異位癥的診斷提供了新的思路和方法，但目前仍需在臨床研究方面做進一步證實，期待將來發現更好的生物學標記物能夠作為早期子宮內膜異位癥的診斷指標。