MET擴增與非小細胞肺癌EGFR-TKI耐藥的相關性

劉東 王玉波

1陸軍軍醫(yī)大學基礎醫(yī)學院五大隊,重慶 400038；2陸軍軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院呼吸內(nèi)科,重慶 400042

肺癌是全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一。在我國,肺癌每年的新增病例為70.5萬,死亡病例為56.9萬,是惡性腫瘤發(fā)病率和病死率之首[1]。近年來,隨著分子生物學的發(fā)展,表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFRTKI)在非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的治療中的應用得到迅速發(fā)展,然而耐藥限制了其臨床應用。多項研究發(fā)現(xiàn)EGFR-TKI耐藥的患者中檢測到MET 擴增。本文對MET 擴增與NSCLC 患者EGFRTKI耐藥的相關性進行綜述。

1 MET擴增概述

MET 是一個原癌基因,位于人類7 號染色體長臂(7q21-31),長度約125 kb,同時含有21 個外顯子[2],其蛋白產(chǎn)物是酪氨酸激酶受體,它包含了以下結構區(qū)：Sema區(qū)、4個IPT 區(qū)、PSI區(qū)、JM 區(qū)、TK 區(qū)和TM 區(qū)。Sema區(qū)為配體結合區(qū),JM 區(qū)則包含多個酪氨酸磷酸化位點并具有啟動酪氨酸激酶活性的作用。MET 的配體是肝細胞生長因子(human hepatocyte growth factor,HGF),也被稱為離散因子,屬于纖維蛋白溶酶原家族,由N 末端、Kringle域、C末端組成。成熟的HGF是由蛋白水解酶作用于前體產(chǎn)生的α鏈和β鏈經(jīng)二硫鍵鏈接而成的異二聚體,具有活化MET 的功能[3]。生理狀態(tài)下HGF/MET 信號通路在胚胎和成人機體內(nèi)都有表達,在胚胎發(fā)育過程中,HGF/MET 信號通路在促進有絲分裂、誘導形態(tài)生成等過程中扮演重要角色;在成人體內(nèi),該信號途徑則在組織損傷后的修復和再生中發(fā)揮作用。MET 擴增即MET 拷貝數(shù)擴增,包括整條染色體重復和局部基因的重復[4]。通常使用熒光原位雜交技術、二代測序檢測MET 拷貝數(shù)擴增[5]。

2 MET擴增與NSCLC的關系

在1%～20%的NSCLC 患者中測到MET 擴增,其與不良預后有關。Okuda等[6]分析了213 例NSCLC 患者的病理切片,發(fā)現(xiàn)MET 拷貝數(shù)增加是NSCLC 患者術后預后差的相關因素。而Cappuzzo 等[7]研究表明MET 擴增的NSCLC 患者預后可能與其平均基因拷貝數(shù)相關。在NSCLC中MET 與其配體HGF 結合后,胞質中的酪氨酸殘基發(fā)生自身磷酸化,激活了酪氨酸激酶及其它效應蛋白,從而激活了細胞內(nèi)多種信號通路,如 PI3K-Akt、Ras-MAPK及STAT3 通路等[8-9],也對NSCLC 細胞的增殖、存活、凋亡、侵襲、遷移和血管生成產(chǎn)生影響[10]。

3 MET擴增與EGFR-TKI耐藥的關系

近年來,研究發(fā)現(xiàn)HGF/MET 除了在NSCLC 的發(fā)生和發(fā)展中起著重要的作用外[11],也是EGFR-TKI獲得性耐藥的一個重要機制[12]。

3.1 MET 擴增與一代EGFR-TKI耐藥關系 一代EGFRTKI在臨床已獲得廣泛應用,如厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼。但令人遺憾的是,大部分患者使用一代EGFRTKI 8～16月后出現(xiàn)耐藥[13]。在吉非替尼或厄洛替尼耐藥的肺腺癌患者中,21% 的患者檢測出 MET 擴增[14]。Benedettini等[15]通過建立的吉非替尼耐藥細胞系的MET活化模型,發(fā)現(xiàn)當細胞存在大量MET 活化時,EGFR-TKI對肺癌細胞的作用明顯減弱,即便是敏感突變的細胞也同樣受限,提示MET 活化與EGFR-TKI的原發(fā)性耐藥關系密切。Engelman[12]等建立了對吉非替尼產(chǎn)生獲得性耐藥的肺癌細胞株,通過對其干預,發(fā)現(xiàn)這一耐藥歸因于MET擴增。他們認為MET 擴增導致的吉非替尼耐藥是通過以ErbB3介導的PI3K 通路持續(xù)激活,從而繞過了受抑制的EGFR 靶點而產(chǎn)生。也有多項研究[12,16-18]表明,HGF/MET 信號通路是EGFR-TKI獲得性耐藥的一個重要機制,HGF/MET 信 號 通 路 可 激 活PI3K-Akt、Ras-MAPK 及STAT3。

3.2 MET 擴增與三代EGFR-TKI耐藥關系 第三代EGFR-TKI是新一代不可逆性、選擇性酪氨酸激酶抑制劑,對表皮生長因子受體敏感突變和T790M 耐藥突變均有更好的作用,可克服包括厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼等因T790M 引起的獲得性耐藥[19-20]。目前主要的代表藥物為奧希替尼(osimertinib,AZD9291)。二線奧希替尼患者的中位無進展生存期為10.1個月,明顯優(yōu)于化療組患者(4.4個月),降低了70%的疾病進展風險。一線使用奧希替尼的NSCLC患者的無進展生存期為18.9個月,也明顯優(yōu)于一代EGFR-TKI(10.2個月),降低了54%的進展或死亡風險。研究報道服用奧希替尼的耐藥機制主要與表皮生長因子受體C797S突變有關[21]。但有研究報道奧希替尼耐藥患者也檢測到MET 擴增,認為MET 擴增是另一種可能導致奧希替尼耐藥的機制[22-24]。

研究證明在細胞系水平,MET 擴增可導致表皮生長因子受體T790M 細胞(HCC827GR)ERK 和AKT 持續(xù)磷酸化,進而降低三代EGFR-TKI的敏感性[25]。但克唑替尼聯(lián)合奧希替尼或CO-1686 后,能明顯減ERK 和AKT 的活化。一項收集了13例奧希替尼耐藥的NSCLC 患者治療前和耐藥后的血漿或組織進行NGS 檢測的研究發(fā)現(xiàn),4 例(30.8%)患者在奧希替尼耐藥后檢測到MET 擴增;且MET 擴增組患者的無進展生存期短于無MET 擴增組患者(3.5個月比9.9個月,P=0.117),提示出現(xiàn)MET 擴增患者的預后更差[5]。2017年美國臨床腫瘤學會也在報告指出,23例奧希替尼的耐藥患者中7 例(30.4%)檢測出MET 擴增[5]。MET 擴增也被認為是第三代EGFR-TKI的又一重要耐藥機制[26]。但目前尚缺少MET 擴增與奧希替尼耐藥的大樣本的隊列研究。

4 MET抑制劑與克服EGFR-TKI的關系

克唑替尼最早是針對MET 開發(fā)的小分子酪氨酸激酶抑制劑,其機制是通過抑制MET 激酶與ATP的結合及結合之后的自身磷酸化而發(fā)揮作用,之后發(fā)現(xiàn)克唑替尼是MET/ROS/ALK 的多靶點酪氨酸激酶抑制劑。2011年美國食品藥品監(jiān)督管理局批準克唑替尼用于治療存在EML4-ALK 融合基因的晚期NSCLC 患者,但它在MET 陽性的晚期NSCLC中的作用依然處于探索階段。2014年美國臨床腫瘤學會也報道了一項關于克唑替尼的部分Ⅰ期研究(NCT00585195),旨在研究MET 擴增的晚期NSCLC 患者服用克唑替尼的療效和安全性,共入組了16例患者,入組患者按MET/GEP7(7 號染色體著絲粒)比例分為3組：＞1.8且＜2.2(低度,n=1),≥2.2且≤5(中度,n=6)和＞5(高度,n=6);所有患者均服用克唑替尼250 mg 2 次/d;結果顯示,克唑替尼對低、中、高度MET 擴增患者的有效率為0、17%和67%。

Gou等[26]發(fā)現(xiàn),MET 擴增所致吉非替尼或厄洛替尼獲得性耐藥的NSCLC患者,在聯(lián)合使用克唑替尼治療后,緩解率為45.5%,疾病控制率為54.5%。Wang 等[5]報道了2例奧希替尼耐藥的患者,根據(jù)EGFR 有無T790M 突變的不同選擇了一代或三代EGFR-TKI聯(lián)合克唑替尼,影像學復查提示2例患者療效均達到部分緩解,且1例患者的腦轉移病變基本消失。克唑替尼是克服MET 擴增獲得性耐藥的良好選擇。目前新型MET 抑制劑在研發(fā)過程中,Katayama等[27]在建立的吉非替尼耐藥細胞系HCC827-GR中檢測到MET 擴增,而利用PHA-665752阻斷MET 信號通路達到了恢復耐藥細胞對吉非替尼的敏感性。因此,克唑替尼對MET 擴增所致的EGFR-TKI耐藥具有一定作用,但尚缺乏較大樣本量的臨床研究結果支持,所以需要更多的臨床研究驗證。

EGFR-TKI在晚期NSCLC 治療中發(fā)揮了良好的療效和較少的不良反應,但耐藥已成為亟待解決的問題[28]。MET 擴增已證實與第一代及第三代EGFR-TKI的耐藥密切相關。而針對耐藥后的治療,與之相應的MET 抑制劑及多種藥物聯(lián)合也逐漸應用于臨床。MET 抑制劑在MET通路異常激活的患者中初顯成效,目前臨床主要使用的藥物是克唑替尼,但尚缺乏大樣本的臨床研究證實其療效。但在克唑替尼耐藥之后,目前的研究極其有限,期待未來療效更好、更安全的新型MET 抑制劑的問世。如何應對不可避免的耐藥現(xiàn)象,需要更多的基礎及臨床研究給學者提供啟發(fā),也期待更多的分子靶向藥物的個體化精準治療給患者帶來更好的療效和更長的生存期。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突