阻塞性睡眠呼吸暫停與胃食管反流病的相關性研究進展

劉丹 王瑋

中國醫科大學附屬第一醫院呼吸與危重癥醫學科,沈陽110001

阻塞性睡眠呼吸暫停 (obstructive sleep apnea,OSA)主要表現為睡眠中反復出現上氣道全部或部分塌陷所致的呼吸暫?；虻屯?使機體反復發生低氧血癥、高碳酸血癥、睡眠結構紊亂[1]。胃食管反流病 (gastroesophageal reflux disease,GERD)是臨床上常見的消化系統疾病,表現為胃或者十二指腸內容物反流入食管引起不適和/或并發癥,典型癥狀為燒心和反流,常見病因包括食管抗反流功能失調、食管酸清除異常、食管黏膜防御破壞等[2]。GERD是OSA 的一種常見并發癥,OSA 患者合并胃食管反流現象遠高于普通人群[3-4],而其中機制仍然不明確,爭議頗多?，F結合近年最新研究進展,將OSA 患者合并GERD 的發生機制及臨床診治進行綜述。

1 流行病學

OSA 和GERD 兩者關系密切,Heinemeann等[5]報道70%OSA 患者合并GERD,有國內研究發現超過50%的OSA 患者合并GERD 癥狀[6]。對331例OSA 患者進行前瞻性隊列研究發現,夜間胃食管反流的發生率為62%,給予經鼻持續正壓通氣 (continuous positiveairway pressure,CPAP)治療OSA 后,夜間胃食管反流發生率降低了48%[7]。Ing等[8]對63例 OSA 組和41 例對照組進行8 h單通道食管pH 監測,發現OSA 組較對照組發生更多反流事件次數 (115 比23,P＜0.001)。Teramoto等[4]發現相同的年齡和體質量指數 (body mass index,BMI)條件下,對照組發生反流現象的患者比例為8%,而OSA 組為24%,可見反流事件在OSA 患者中更為高發。Shepherd等[3]進一步發現頻繁的夜間胃食管反流與OSA 嚴重程度相關,中度OSA 患者發生頻繁夜間GER 的風險是輕度的1.9倍,而重度OSA 患者相對于輕度則達3倍,并且經CPAP治療后,頻繁夜間GER 發生率從9%降到3.8%。這些研究提示OSA 可能是促進GERD 發生的獨立危險因素。

2 OSA促進GERD發生發展的可能機制

OSA 患者中GERD 的高發引發了關于兩者相關性的探討,而治療OSA 減輕了胃食管反流癥狀,降低了胃食管反流的發生率,提示OSA 很可能促進了GERD 的發生發展,雖然具體機制仍不清,近年來的研究表明OSA 引起GERD的機制可能與以下因素有關。

2.1 壓力梯度改變 OSA 患者睡眠期間發生上氣道塌陷,氣道阻力增加,患者往往用力呼吸,使胸內負壓、跨膈壓增加,相應使食管內負壓增加,致使胃內容物易反流入食管,因此壓力梯度改變可能是引起GERD 的主要原因[2]。但是Ing等[8]對63例患者和41例對照組進行同步多導睡眠及食管pH 監測發現：46.6%的反流事件與呼吸暫停事件無時間上聯系,11.3%的患者在呼吸暫停及低通氣事件前發生反流 (1 min內),29.7%的患者在呼吸暫停及低通氣事件后發生反流 (1 min內),只有12.4%的患者同時出現反流與呼吸暫?；虻屯馐录?。這意味著除了壓力梯度改變,仍然存在著其他因素影響反流。

2.2 食管下括約肌 (low esophageal sphincter,LES)功能失調 LES位于胃和食管下端的連接處,是胃食管反流的抵御屏障[2]。膈肌通過膈食管韌帶與LES相連,在睡眠呼吸暫停期間,膈肌做功增加,會通過頻繁改變食管食管韌帶的位置,導致食管韌帶結構不可逆改變,而使賁門肌、LES張力失調[1]。LES一過性松弛(transient low esophagealsphincter relaxation,TLESR)被認為是引發GERD的主要病理生理學機制[9]。多項研究認為OSA 患者的夜間微覺醒與淺睡眠都可誘發TLESR,引起胃酸反流[10-11]。隨著對低氧誘導因子 (hypoxia-inducible factors,HIFs)和核轉錄因子κB (nuclear transcription factor-κB,NF-κB)參與低氧誘導炎癥通路的研究,低氧與炎癥之間的關系逐漸被人所關注。Dombkowski等[12]研究發現,低氧可有效降低胃食管括約肌收縮頻率,血管活性肽、胰高血糖素樣肽升高并作用于消化道,導致消化道括約肌松弛及胃排空減慢,進而誘發或加重GERD。多項動物研究提示OSA 反復夜間低氧使體內形成系統性炎癥,IL-1β等炎癥介質顯著增加[13-14]。在貓急性食管炎模型中,IL-1β表達上升,誘導H2O2產生增加,從而可影響Ca2+釋放和增加前列腺素E2(Prostaglandin E2,PGE2)合成,導致LES張力降低[15]。此外,Almendros等[16]發現在小鼠OSA 模型中,喉組織IL-1β基因表達水平是對照組的47倍,提示OSA 模型存在喉咽部局部炎癥。由上可知,OSA 患者存在的系統及局部炎癥可能通過影響LES張力,進而導致食管屏障功能損傷。

2.3 胃食管黏膜防御屏障損傷 食管的血供對食管黏膜的防御機制具有重要影響,食管血流決定了黏膜對胃酸等有害物質的抵抗力及維持微循環的穩態。當食管發生急性血流量減少時,不僅引起慢性缺氧導致組織直接損傷,活性氧生成增加也產生再灌注損傷[17]。OSA 引起的間歇低氧以循環性低氧復氧為特征,與缺血再灌注損傷相似,會增加活性氧的產生,激活炎癥介質的釋放,損傷血管功能[18]。Oparin等[19]發現患有缺血性心臟病并發GERD 的患者,血清內皮素1和脂質過氧化產物水平顯著增加,一氧化氮代謝物水平降低和局部血流量下降,提示內皮功能障礙引起的食管黏膜缺氧會導致食管組織阻力降低和LES功能障礙,可能促進GERD 的發生。因此OSA 導致的內皮功能障礙可能是GERD 發生發展的因素之一。

2.4 自主神經功能紊亂 多項研究提示GERD 與自主神經系統紊亂相關[20-21]。LES由交感神經和副交感神經共同支配,副交感神經系統中尤其是迷走神經通路對LES的調控起重要作用。Dobrek等[20]通過比較GERD 組與對照組的心率變異率 (heart rate variability,HRV),認為自主神經失調會促進GERD 的發生,尤其是副交感神經活性下降會損傷LES收縮并引起TLESR,是引起GERD 的主要原因。同時,應用抗膽堿藥物 (阿托品)下降成人的LES壓力,進一步表明副交感神經活性下降可能與GERD 的發生有關[22]。研究顯示OSA 患者存在自主神經功能失調[23]。Trimer等[24]通過分析HRV,發現輕中度OSA 成年患者交感神經活動增強、副交感神經活動下降。涉及的機制可能為OSA 導致腦干和大腦皮層的自主神經調控中樞發生功能和結構改變。在近年來的研究中,使用顯微攝影和高分辨率功能磁共振成像測量OSA 患者腦干活動,當肌肉交感神經活性增加時,在延髓中縫核、延髓頭端腹外側區和背外側腦橋等區域的血氧水平依賴性信號降低,同時這些腦干區域的灰質密度顯著增加[25]。除了腦干損傷,多項研究發現OSA 患者存在前扣帶區和島葉等皮質區結構和功能損傷[25-26]。前扣帶區和島葉皮質區在人體自主調控中發揮重要作用,前扣帶回能投射到下丘腦等自主系統調控區,島葉區與扣帶皮質后部、延髓頭側腹外側區和背外側腦橋關系密切[25]。此外,在動物OSA 模型中,30 d慢性間歇低氧誘發神經激活標志物c-fos在內側前額葉、扣帶皮質區和島葉皮質區等處表達[27]。上述結果表明OSA 可通過影響外周及中樞導致自主神經系統功能失調,促進GERD 的發生發展。

2.5 胃代償 “通氣” OSA 的另一個顯著的特征為高碳酸血癥,有研究發現高碳酸酸中毒增加胃酸分泌、改變胃動力,并且減弱 LES 張力[28]。Dean[29]在2010 年提出胃CO2通氣理論,該理論描述了在呼吸性酸中毒時,由孤束核及迷走神經背側運動核組成的尾側孤立復合體神經元控制著從血液中清除二氧化碳的各種胃食管反射,引起尾側孤立復合體/迷走神經介導食管下括約肌一過性松弛,當呼吸肌收縮時,腹部 (胃)受壓產生增大的腹-食管壓力梯度而向上排出胃CO2。

2.6 其他 此外,食管裂孔疝 (hiatal hernias,HH)、幽門螺桿菌 (Helicobacter pylori,HP)感染也可能是OSA與GERD 之間的鏈接點[30-31]。研究發現HH 會增加反流事件,損傷LES的屏障功能[30]。在日本的一項回顧性橫斷面研究中,Zenda等[32]通過內鏡發現在OSA 患者中食管炎和HH 的患病率分別為35.7%和78.6%,并且多變量分析證實OSA 是唯一與HH 顯著相關的變量,OSA 與HH 的共存使患反流性食管炎的風險增加3.59倍。Polat等[31]發現82.5%的GERD 患者HP感染陽性,提示HP 的感染可能影響GERD 的發生發展。Unal等[33]在一項前瞻性臨床研究中,發現89.5%的OSA 患者血清HP陽性,發現HP感染與OSA 之間存在高度相關性。但是OSA 是否通過HH、HP影響GERD 的進展仍需更多探究。

3 GERD對OSA的影響作用

此外,GERD 對OSA 的發生進展也可存在一定影響。一項韓國的研究表明,GERD 患者相對于對照組增加近8%的患OSA 風險[34]。Kim 等[35]通過內鏡證實胃食管反流組患者比對照組具有更高的暫停低通氣指數、更長的暫停時間、更低的氧飽和度及氧飽和度指數,同時導致更差的睡眠質量。Senior等[36]對OSA 合并GERD 患者應用奧美拉唑治療,30 d后發現呼吸暫停指數 (apnea index,AI)平均下降31%。在輕度OSA 合并GERD 的患者中,雷貝拉唑20 mg,2次/d,持續2個月不僅改善上呼吸道異常,而且睡眠質量的客觀和主觀參數也有提高[37]。GERD 加重OSA 的機制可能為：(1)當發生胃食管反流時,酸性內容物損傷上氣道黏膜,導致上氣道組織水腫和炎癥,進而加重氣道阻塞程度[38]。 (2)胃食管反流物刺激腔內感受器,激活迷走神經,反射引起氣道收縮[1]。

4 結語

總之,OSA 可通過壓力梯度改變、防御屏障受損、自主神經功能失調等因素促進GERD 的發生發展,反之GERD 的存在也可能會影響 OSA。這意味著 OSA 和GERD 易形成惡性循環,治療其中一個疾病有助于改善彼此的癥狀。因此,對于OSA 患者合并GERD 癥狀,使得病情更為復雜,應進行相關檢查,及早進行治療。

盡管眾多的臨床現象證實OSA 與GERD 之間的密切聯系,但是OSA 與GERD 之間是否存在因果關系也存在頗多爭議,Penzel等[39]通過雙通道pH 監測,發現反流事件與呼吸事件在時間上并不吻合,Shepherd等[40]也發現上氣道阻塞與夜間反流事件并不直接相關,當發生阻塞性呼吸事件時,LES的屏障作用增強,尤其是吸氣努力增加時。也有研究認為OSA 與GERD 無直接關系,共同發病因素如肥胖等是兩者之間的鏈接點[41]。這些結果相異的實驗結論,可能與OSA 患者群體間的差異性、實驗設計等因素有關。所以,我們需要提高對OSA 及GERD 兩者之間聯系的認識,通過進行大規模多中心前瞻性的臨床研究,以明確兩者的因果關系。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突