允許性高碳酸血癥在ARDS通氣中的研究進展

鄭龍 吳運福 宋立強

空軍軍醫大學西京醫院呼吸與危重癥醫學科，西安710032

對ARDS病理生理和臨床管理的深入研究使得肺保護性通氣 (lung protective ventilation，LPV)逐步成為機械通氣的基本理念。早期的思路是采用高氣道壓、高潮氣量的通氣策略來克服高密度實變且順應性差的肺區，從而實現充足的動脈氧合和正常的PaCO2水平，因而常常采用高目標潮氣量 (10～15 ml/kg)。直至2000年ARDS Network具有里程碑意義的ARMA研究證實了小潮氣量的優勢，也就是限制壓力和容量 (6 ml/kg)的經典LPV方案能獲得有效性與安全性，死亡率降低幅度達22%；同時，推翻了既往 “低潮氣量、低流量、低頻率通氣導致CO2潴留有害”的觀點[1]。以小潮氣量通氣為特征的LPV能通過多種機制改善ARDS預后，包括降低施加于肺泡壁的牽拉力和剪切力 (容積傷和氣壓傷)，減少肺不張區域的周期性復張與陷閉 (不張傷)，緩解全身炎癥反應 (生物傷)。

然而，LPV時代的重度ARDS的病死率仍然高達40%。LPV的不良反應之一是分鐘通氣量減少從而降低了清除體內CO2的能力。當實施LPV的部分中重度患者，即使增加了呼吸頻率仍無法降低PaCO2時，就只能接受“允許性高碳酸血癥 (permissive hypercapnia，PHC)策略”。高碳酸血癥分級的標準較多，PaCO2為46～50、51～75、＞75 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa)時分別對應輕度、中度和重度。最初PHC被認為是良性的，甚或具有肺保護性，但是近年來人們越來越認識到，升高的PaCO2水平具有顯著的生理效應，并可能是有害的。本文將概述ARDS通氣時PHC的生理與臨床并發癥。

1 臨床前研究中高碳酸血癥性酸中毒的生物學效應

1.1 肺臟細胞因子的反應與利弊 在分子水平上，高碳酸血癥能通過抑制核轉錄因子κB增強劑，減少IL-8合成，從而緩解呼吸機相關性肺損傷相關的炎癥。高碳酸血癥能減少肺損傷大鼠模型的氧化反應。在離體灌注的兔肺體外和體內實驗中，高碳酸血癥也與呼吸機相關性肺損傷程度降低有關。有研究認為，治療性的高碳酸血癥可能使ARDS患者獲益。然而，盡管高碳酸血癥減少宿主氧化損傷在許多情況下是有益的，但當ARDS的原因是肺部感染時，其可能是有害的，因為產生的自由基可能在促進細菌性損傷及宿主死亡方面發揮不好的作用[2]。

在細胞水平，單純的高碳酸血癥能降低脂多糖刺激的中性粒細胞釋放IL-8和IL-16，并減少了中性粒細胞的募集，導致宿主炎癥反應降低，但這是以肺內免疫介導的殺菌活性受損為代價的。研究顯示，相比于空氣暴露，患有銅綠假單胞菌肺炎的小鼠暴露于高碳酸血癥時，其中性粒細胞功能受損且死亡率更高[3]。

在采用中性粒細胞清除聯合大腸桿菌介導的肺損傷模型中，高碳酸血癥對氧合和肺順應性有益。在高碳酸血癥和正常組之間，肺部炎癥或組織學損傷沒有差別。高碳酸血癥顯著增強了暴露于脂多糖和炎性細胞因子的胎鼠肺上皮細胞中NO和次級硝化物介導的炎癥反應。高碳酸血癥的作用效果與持續時間相關：(1)在短時間 (＜6 h)高碳酸血癥時，可觀察到疾病嚴重程度相關組織學和生理指標減輕；(2)在長時間 (＞48 h)高碳酸血癥且沒有適當抗菌藥物治療時，各項炎癥指標增高。

1.2 抑制肺上皮細胞修復和功能 高碳酸血癥通過多種機制損害肺上皮損傷愈合[4]。(1)減緩了牽拉誘導的上皮細胞膜損傷的修復。(2)可能通過抑制核轉錄因子κB通路，減少細胞遷移和改變基質金屬蛋白酶活性來抑制呼吸機誘導的肺上皮細胞損傷的修復。臨床實踐也發現胸膜高碳酸血癥與肺切除術后頑固的肺泡-胸膜瘺相關。(3)不依賴于p H值，短期高碳酸血癥可損害肺泡上皮細胞功能，導致肺泡液重吸收減少。

1.3 影響腎臟功能 體內研究顯示，急性高碳酸血癥對腎血管系統具有多種直接作用。在家犬中，它會增加腎血管阻力，減少腎血流量，刺激腎素-血管緊張素-醛固酮系統的高度活化，促進血管加壓素的非滲透性釋放，減少腎游離水排出。體外研究顯示，當高碳酸血癥和低氧血癥同時存在時，可觀察到缺血導致的大鼠腎小管細胞凋亡[5]。

1.4 影響膈肌和骨骼肌功能 高碳酸血癥性酸中毒可通過改變內皮介導的膈肌小動脈強度來調節大鼠膈肌肌源性反應。PaCO2＜80 mm Hg的高碳酸血癥可引起肌緊張性增強，而PaCO2＞80 mm Hg的高碳酸血癥可通過內皮依賴性抑制機制降低肌緊張性。PaCO2為100 mm Hg左右時，可通過內皮依賴性抑制機制和CO2對小動脈平滑肌強度的直接作用來降低肌緊張性。此外，體內和體外試驗顯示骨骼肌萎縮與PaCO2升高有關[6]。推測這與ARDS和有基礎慢性肺病的患者預后不良有關。

1.5 增加肺循環阻力 高碳酸血癥增強了肺血管收縮。研究表明，在非ARDS和ARDS豬模型中，高碳酸血癥分別與平均肺動脈壓 (mean pulmonary arterial pressure，mPAP)和肺血管阻力 (pulmonary vascular resistance，PVR)的升高顯著相關。

1.6 對高碳酸血癥性酸中毒的緩沖及效果 在大腸桿菌或內毒素誘導的嚙齒動物急性肺損傷模型，給予LPV 6 h后，與正常血碳酸值的對照組相比，腎臟緩沖的高碳酸血癥組的肺損傷程度降低。另外，在膿毒癥誘導此類模型中，采用碳酸氫鹽緩沖的高碳酸血癥組和非緩沖的正常血碳酸值對照組生理學和組織學損傷程度相似[7]。

綜上研究，雖然來自臨床前動物研究的證據不足以支持高碳酸血癥對急性肺損傷有直接益處的觀點，但提示了進一步研究的必要性。此外，應用長期高碳酸血癥策略，如果不控制肺部感染會帶來危害。

2 ARDS通氣中PHC的臨床研究

2.1 高碳酸血癥的心肺效應 高碳酸血癥可導致肺循環和體循環發生生理改變。在健康受試者中，高碳酸血癥導致氧-血紅蛋白解離曲線右移并降低全身血管阻力。在進行搭橋手術的患者中，高碳酸血癥可導致心肌收縮力顯著下降；然而，當心臟代償性儲備存在時，交感神經興奮導致的心動過速有助于維持心輸出量。術后高碳酸血癥時右心室功能受到影響尤為明顯，出現右心室舒張末期容積增加，右心室射血分數降低，右心室每搏功指數顯著增加。這些結果部分歸因于高碳酸血癥對肺血管系統的直接血管收縮作用所導致的PVR增加以及伴隨的mPAP升高。Enson等[8]在沒有ARDS的慢性肺病患者中，證實呼吸性酸中毒 (但不只是高碳酸血癥)會導致PVR和mPAP升高，并且mPAP的增加可能在低p H值時對缺氧更為敏感。高碳酸血癥和呼吸性酸中毒對ARDS患者PVR和mPAP增加的相關作用仍存在不確定性。通過對右心室和肺動脈循環之間耦合的研究，可以獲得關于ARDS中肺血流動力學改變的更多見解。肺血管系統的特征在于肺動脈系統的動脈彈性與右心室后負荷 (Ea)同義，而右心室系統以右心室彈性 (Ees)為特征。Ees∶Ea是右心室與肺動脈彈性的比率，反映右心室/肺動脈耦合的機械能性質，這種性質決定右室每搏輸出量。當Ees∶Ea＞1時 (正常范圍1.5～2)，系統耦合，以最小的能量消耗提供足夠的右心室心輸出量。高碳酸血癥導致肺血管收縮和Ea升高、右心室/肺動脈系統解偶聯以及隨后的右心室功能障礙。

2.2 機械通氣對ARDS的心肺效應 在40余年前，關于ARDS機械通氣的眾多研究首次確定了肺毛細血管損傷導致肺動脈高壓、右心室每搏功指數升高的右室功能不全及PVR上升3倍。也就是說ARDS患者病程中常伴有右心室功能障礙，嚴重者發展為急性肺心病(acute cor pulmonale，ACP)。ACP病理變化主要包括右心室擴張及收縮期室間隔存在矛盾運動，是右心室功能障礙最嚴重的形式，臨床判斷的方法之一是右心室/左心室舒張末期面積比＞0.6。

LPV之前的研究發現在超過一半的機械通氣ARDS患者中觀察到，ACP與平臺壓的增加呈正相關。一項ARDS患者超聲心動圖研究的大型匯總分析中，當平臺壓為18～26、27～35和＞35 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)時，ACP的發生率分別為13%、32%和56%。平臺壓最高的2組患者ACP患病率、病死率最高。但是，使用LPV策略后進行類似的研究發現此比例顯著降低[9]。例如Osman等[10]指出，大約10%的ARDS患者存在右心室衰竭 (其定義為mPAP＞25 mm Hg，中心靜脈壓大于肺動脈閉塞壓，每搏量指數＜30 ml/m2)。Boissier等[11]和Lhéritier等[12]分別指出ACP患病率為22%和22.5%。驅動壓是肺部應力的替代指標，應力與ARDS患者的存活率和肺心病發生風險相關，這可能表明 “低壓”通氣策略可保護右心室。在最近的研究中ACP的總體發生率較低，這可能與右心室保護性通氣策略、診斷標準本身的異質性以及基于ACP早期識別的治療性呼吸機調整等綜合因素相關。

盡管有這些改善，右心室功能障礙仍然普遍存在，并與ARDS患者更差的結局相關。例如，嚴重的右心室功能障礙在ARDS的非存活者中更為普遍。早年ARDS的右心室功能障礙 (定義為右心房壓力與肺動脈閉塞壓比例升高)與更高死亡率獨立相關。在這項研究中表現出較高的死亡率可部分歸因于采用LPV策略之前的通氣理念；然而，在LPV時代對ARDS患者的研究也顯示右心室功能障礙與死亡率之間存在相關性。Boissier等[11]發現ARDS合并重度右心室功能障礙患者的28 d死亡率明顯升高。此外，補液和肺動脈導管ARDS研究 (FACTT)對結果的二次分析表明，跨肺梯度升高或PVR升高，則60 d死亡率的風險更高[13]。

2.3 PHC對ARDS的心肺效應 即使采用LPV方式，中重度ARDS伴隨PHC可能會產生協同作用從而導致ACP。現代二維超聲心動圖的廣泛使用不僅提高了機械對右心室功能影響的理解，也有助于更好地理解機械通氣、PHC和ACP發展之間的關系。Mekontso Dessap等[14]在重度ARDS患者中使用經食管超聲心動圖證實，在恒定平臺壓力下，小潮氣量通氣和增加呼氣末正壓 (positive endexpiratory pressure，PEEP)誘導的高碳酸血癥可直接損害右心室功能，而與PEEP的作用無關。Vieillard-Baron等[9]對使用經食管超聲心動圖研究的75例ARDS患者進行了多變量分析，發現升高的PaCO2是ACP唯一的單獨預測因子。盡管后者對死亡率沒有影響，但作者在研究的早期正確識別了ACP，并于第3天在氧合指數＜100 mm Hg患者中引入了俯臥位通氣，這種適應可能已經減少了與ACP有關的死亡率。Lheritier等[12]使用經胸超聲心動圖和經食管超聲心動圖的組合來研究200例入院后48 h內的中重度ARDS患者，結果發現升高的PaCO2與ACP顯著相關，PaCO2≥60 mm Hg是唯一與ACP相關的獨立因素；還發現PaCO2與右心室和右心房之間的收縮期壓力梯度 (間接測量肺血管強度的指標)相關，并且在PaCO2≥60 mm Hg患者中顯著升高。盡管這樣，入院后48 h內的ACP與28 d死亡率之間無相關性。Kregenow等[15]對ARDS Network研究二次分析發現，在潮氣量12 ml/kg組中，高碳酸血癥患者與正常血碳酸水平患者相比，28 d死亡率更低；而在潮氣量6 ml/kg組，高碳酸血癥對死亡率沒有顯著影響。這項研究有一些局限性，包括作為回顧性二次分析，基于第1天的血氣測量來定義高碳酸血癥，而不是持續的高碳酸血癥，且高碳酸血癥性酸中毒組患者極少。由于這是二次分析，因此沒有證明因果關系，而僅有相關性推測。

相比之下，最近2項關于ICU機械通氣患者的研究對高碳酸血癥性酸中毒的安全性提出質疑。第一項研究為回顧性研究 (171個ICU，14年數據，n=252 812)，患者因呼吸衰竭入住ICU并24 h內需要機械通氣，結果發現在入住ICU 24 h內發生高碳酸血癥性酸中毒的患者院內死亡率高于代償性高碳酸血癥或血碳酸正常患者[16]。總之，代償性高碳酸血癥和高碳酸血癥性酸中毒患者的死亡率均較高。這項研究根據第1天動脈血氣測量對患者進行分類，并未考慮輔助治療，如碳酸氫鹽輸注和體外生命支持，其研究優勢在于大樣本量以及數據收集的縱向性質。第二項研究是針對來自3項關于ARDS患者的前瞻性非介入性隊列研究 (40個國家，927個ICU，n=1 899)進行二次分析，證明重度高碳酸血癥 (PaCO2≥50 mm Hg)在中重度ARDS患者組與更高的ICU死亡率有關[17]。作者使用傾向性匹配進行敏感性分析，以證明不論是否存在酸中毒，高碳酸血癥與死亡率增加相關，而兩者均對死亡率增加具有獨立的累加效應。研究人員在機械通氣48 h內根據動脈血氣分析對患者進行分層。這項研究的一些缺點包括由于缺乏動脈血氣數據而排除了部分患者 (11.5%)，并且沒有收集使用輔助療法如碳酸氫鹽輸液和體外生命支持的數據。

2.4 高碳酸血癥和器官功能障礙 Nin等[17]研究發現，高碳酸血癥與更高的呼吸機相關并發癥 (如氣壓傷)發生率和更多的器官衰竭 (包括腎臟和心血管功能障礙)有關。在腎臟的系列觀察中發現，低氧血癥和重度高碳酸血癥與腎功能降低相關；較高的血漿去甲腎上腺素水平與高碳酸血癥相關；在使用容積和壓力限制性通氣的患者中，高碳酸血癥與血液透析的需求增加也有潛在相關性。需要進一步臨床研究來證明這些發現的病理生理學基礎及其是否與動物模型中的描述有相似之處。

3 存在重度高碳酸血癥時的臨床策略

3.1 LPV的局限性 ARDS患者的高碳酸血癥可能是LPV的非故意后果，但也可能是疾病加重導致死腔增加的惡果。這對疾病進程早期的鑒別非常重要，因為早期ARDS中更高的死腔比例與更高的死亡率獨立相關。旨在減少肺泡死腔以及高碳酸血癥嚴重程度的機械通氣策略可以使用，但存在風險。 (1)為了充分的肺復張以促進ARDS患者的通氣，通常需要尋求最佳的PEEP水平，但必須小心謹慎以避免肺泡過度擴張，因為這可能對肺血流動力學和右心室功能產生負面影響。(2)在LPV時選擇合適的PEEP和驅動壓以達到期望的潮氣量和PaCO2閾值是一個復雜的過程。例如，Amato等[18]在對ARDS患者的9項隨機對照試驗進行的觀察性事后分析中發現，潮氣量減少或PEEP增加僅在與驅動壓力降低相關聯時才是有利的。(3)由于發生動態過度充氣和顯著右心室功能障礙，一些ARDS患者不能耐受更高的呼吸頻率以糾正高碳酸血癥。總之，降低PaCO2的策略容易出現嚴重的損傷，它們的使用必須權衡PHC相關的風險。

3.2 俯臥位通氣 已經證明，將患有重度ARDS的患者置于俯臥位可以改善氧合和順應性，并且早期實施可以改善死亡率。然而，一些研究表明PaCO2的降低與肺泡死腔的減少而不是增加PaO2相關，后者可能是功能肺區的復張程度的最好反映。遺憾的是，唯一一項證明俯臥位通氣改善重度ARDS病死率的前瞻性隨機對照PROSEVA研究并沒有直接評估俯臥位的肺泡復張情況。另外，Albert等[19]對PROSEVA的回顧性分析表明，不是通過血氣分析確定的氣體交換改善來預測俯臥位的存活率增加。盡管如此，在ICU的特定患者組中，俯臥位可以降低PaCO2和降低右心室負荷，是改善重度ARDS患者預后的重要工具[20]。

3.3 體外膜肺氧合 (extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)技術 有關體外裝置在ARDS治療中的作用仍然存在爭論。但人們對ECMO充滿希望，其可在相對低的血流速率下有效地清除CO2。2015年Morimont等[21]使用豬模型試圖探討在LPV期間ECMO是否能改善早期ARDS的肺血流動力學和右心室功能，結果顯示ECMO可有效糾正LPV期間的酸中毒和高碳酸血癥，PVR和mPAP顯著降低，并且p H值和PaCO2變化與mPAP變化高度相關。此研究為啟動臨床對于中重度ARDS早期聯合應用ECMO和LPV的前瞻性研究提供了理論基礎。

3.4 超小潮氣量通氣與正常血碳酸水平的維持 最近的數項試驗研究了超小潮氣量通氣 (3～4 ml/kg)聯合ECMO，以確定其可行性以及是否存在超出當前LPV的額外獲益。理論上，超小潮氣量通氣可降低目前采用LPV后仍存在的肺泡過度擴張的風險。它可以防止血流動力學改變 (ACP和/或右心衰竭)，并且能夠減少通氣損傷。盡管Bein等[22]的研究沒有顯示組間28 d或60 d脫機天數的總體差異，事后分析表明隨機分組時存在嚴重低氧血癥的患者 (氧合指數＜150 mm Hg)的機械通氣時間顯著縮短。對于中重度ARDS患者，是否能夠應用超小潮氣量通氣和維持正常血碳酸水平的 “損傷最小”通氣方法，是否比應用當前LPV和維持正常血碳酸水平更能使患者獲益，目前仍不清楚。

3.5 緩沖劑在高碳酸血癥管理中的作用 在LPV相關的呼吸性酸中毒的治療中，緩沖劑的作用仍存在大量的不確定性。在ARMA研究中，當p H值＜7.15時可謹慎使用碳酸氫鈉輸液，但通常采用調整呼吸頻率的方法來糾正酸中毒。

4 小結

ARDS的動物研究提供了有關高碳酸血癥性酸中毒的生理學作用的見解，然而對死亡率的影響仍不確定，存在未經治療的活動性肺部感染時高碳酸血癥導致預后更差。ARDS的臨床研究顯示，重度高碳酸血癥、ACP和死亡率之間存在關聯，前者也與中重度ARDS患者更高的非心血管器官功能障礙發生率和ICU死亡率有關。建議與目前證據一致的控制嚴重高碳酸血癥，以保持PaCO2＜50 mm Hg[23]。隨著臨床新策略在ARDS患者中的不斷普及，允許性高碳酸血癥能否獲益仍不清楚，有待相關臨床研究給予答案。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突