變應性支氣管肺真菌病研究進展

申舟如 鄧靜敏

廣西醫科大學第一附屬醫院呼吸與危重癥醫學科，南寧530021

真菌廣泛存在于自然界中，作為最常見的吸入變應原之一，部分真菌可誘發多種呼吸系統超敏反應性疾病，包括變應性支氣管肺真菌病(allergic bronchopulmonary mycosis，ABPM)、真菌致敏性哮喘、變應性真菌性鼻竇炎(allergic fungal sinusitis，ASF)等。ABPM是機體對寄生于氣道內的真菌發生變態反應為特征的非感染性肺部疾病，最常見的致病真菌為曲霉，由曲霉引起的ABPM稱為變應性支氣管肺曲霉病(allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA)，其他真菌如白念珠菌、平臍蠕孢菌、裂褶菌等也可引起ABPM，但少見[1]。目前針對ABPA的研究較多，其他真菌引起的ABPM研究缺乏，其診治較困難。

1 流行病學概況

文獻報道ABPM常發生于20～40歲的人群，多發生于哮喘及囊性纖維化(cystic fibrosis，CF)患者中。目前尚無ABPM全球發病率的調查研究。Denning等[2]綜合分析估計全球1.93億哮喘患者中ABPA發病率約為2.5%。2000年歐洲流行病學調查結果推測，在歐洲國家CF患者中ABPA發病率約為7.8%[3]。我國尚無全國性ABPA流行病學研究。非曲霉引起的ABPM少見，僅有散發病例報道。

2 ABPM病因及發病機制研究進展

ABPM最常見的致病真菌為曲霉，以煙曲霉、黑曲霉、黃曲霉多見；非曲霉引起的ABPM少見，其中依次以白念珠菌、平臍蠕孢菌、裂褶菌、彎孢屬真菌多見，其他罕見致病真菌還包括：波氏假阿利什霉、鏈格孢菌、鐮刀菌屬、青霉菌、枝孢霉等；白念珠菌引起的ABPM印度報道最多，裂褶菌引起的ABPM日本報道最多[1]。裂褶菌引起的ABPM國內僅見報道2例[4-5]，其中2018年劉穎梅等[4]報道1例ABPM，患者肺泡灌洗液培養出普通裂褶菌。少數情況下ABPM可為兩種真菌同時致病，如曲霉合并白念珠菌等。

環境因素是ABPM發病機制之一，長期暴露于高濃度真菌中環境可能引起ABPM。ABPM致病真菌細胞壁中包含多種致敏原，這些致敏原在ABPM的發病中起了重要作用。2011年國際免疫協會聯合會(International Union of Immunological Societies，IUIS)過敏原命名委員會列出了20余種常見真菌的過敏原，包含ABPM致病真菌中曲霉30余種過敏原、念珠菌3種過敏原及枝孢霉、青霉菌等真菌的過敏原。

ABPM涉及的免疫機制十分復雜，非曲霉引起的ABPM相關機制研究尚缺乏。通常，真菌孢子被吸入易感人群呼吸道后，首先被黏液上皮屏障清除，到達深部氣道的真菌孢子部分被中性粒細胞、巨噬細胞等吞噬處理，未被清除的真菌孢子在氣道內形成菌絲、出芽繁殖并釋放抗原、蛋白酶等物質，經抗原呈遞細胞處理后激活Th2細胞，分泌IL-4、IL-5、IL-13等細胞因子，相關細胞因子促使B淋巴細胞分泌IgE并引起嗜酸粒細胞、中性粒細胞聚集，導致局部炎癥反應，引起支氣管痙攣、氣道上皮細胞破壞、腺體分泌等，反復炎癥刺激引起氣道結構破壞與重塑、氣道分泌物阻塞，最終導致支氣管擴張及纖維化[6]。

ABPM具有家族遺傳傾向與遺傳易感性。ABPA患者HLA-DR2與HLA-DR5基因亞型表達明顯高于其他人群[7]；另外，CF跨膜傳導調節因子基因突變也被證實與CF患者發生ABPA密切相關[8]。非曲霉引起的ABPM相關研究尚無報道。

3 ABPM的臨床表現及影像學、肺功能特征

ABPM患者常有特異質，典型的臨床表現為控制不佳的、反復發作性咳喘，咳棕褐色痰栓是ABPA的特征性表現，非曲霉引起的ABPM也可有咳痰栓表現。不典型的ABPM患者無反復發作性咳喘癥狀或哮喘病史，僅有非特異性癥狀如新近出現的發熱、咳嗽咳痰、胸悶、咳血等[1]。值得注意的是，合并ASF的ABPM患者可以鼻部癥狀如鼻塞、黏液性或水樣鼻腔分泌物、噴嚏為主訴，而胸部癥狀缺乏或鼻部癥狀先于胸部癥狀出現，此類患者出現新發肺部癥狀時應考慮到ABPM的可能，這類患者亦可出現類似黏液痰栓樣的黃棕色圓柱狀、栓狀鼻腔分泌物[9]。

不同致病真菌所致的ABPM影像學表現相似，主要表現為肺部游走性或固定性浸潤影或實變影、局限性肺不張及支氣管擴張伴牙膏樣、樹枝征、指套樣陰影等。疾病早期時高分辨率CT(high-resolution computed tomography，HRCT)可正常，最常見的HRCT異常影像學表現為中心性支氣管擴張(central bronchiectasis，CB)、小葉中心結節(樹芽征)與氣道高密度黏液影(high-attenuation mucus，HAM)；中心性支氣管擴張(即肺內側2/3范圍內的支氣管擴張)被認為是ABPM的特征性影像學表現，發生率為76.5%[10]。疾病累及不同部位時在HRCT上呈現不同表現，累及支氣管時表現為支氣管擴張、管腔狹窄、管壁增厚、黏液栓、雙軌征、印戒征、牙膏征等，累及肺實質時表現為結節、實變、游走性斑片狀影、肺不張等，累及胸膜時則表現為胸腔積液、胸膜增厚或纖維化等。氣道高密度黏液影(HRCT上表現為高于脊柱旁肌肉CT值的氣道黏液栓塞)是近幾年的研究熱點，在ABPM中發生率為18.5%～20.9%，有很高的特異性，有學者發現HAM與CB均為ABPM的復發加重的獨立危險因素，HAM陽性患者血清免疫學相關指標往往更嚴重[10-11]。

ABPM患者反復氣道分泌物真菌培養、涂片適用于查找致病真菌；支氣管鏡下可見患者病變氣道擴張、氣道黏膜增厚、管腔狹窄，部分可見管腔內黏液分泌物或氣管內痰栓。另外，患者肺功能多呈阻塞性或限制性通氣功能障礙，早期可無明顯異常，隨著病情的進展出現第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，FEV1)顯著下降。

4 相關檢測指標的意義及研究進展

4.1 致敏真菌皮試實驗 常用于ABPM的篩查，該檢查簡便易行、敏感度高，但特異度低。哮喘患者中曲霉菌皮試陽性率達38.5%[11]，同一個體可對多種真菌皮試呈陽性反應。

4.2 血清總IgE測定及意義 早期ABPM診斷標準將血清總Ig E臨界值定為＞416 k U/L(1 k U/L=2.4μg/L)，但這一臨界值可能造成過度診斷，2013年國際人類與動物真菌協會(International Society for Humanand Animal Mycology，ISHAM)提出使用血清總IgE＞1 000 k U/L做為臨界值[12]。與ABPA患者相比，非曲霉引起的ABPM血清總Ig E處于更高水平，提示這些致病真菌可能引起更強的免疫反應[1]。血清總Ig E在評估治療效果與病情變化中有重要意義，據研究[13]，經激素治療8周的ABPA患者血清總IgE可平均下降51.9%，但不一定降至正常范圍，下降幅度與疾病預后也無相關性，病程中患者血清總IgE水平大幅升高常提示疾病復發加重。

4.3 血清真菌特異性Ig E抗體 血清真菌特異性IgE抗體在ABPM的診斷中具有較高特異性，但用于評估治療效果與病情變化的意義并不大[13]。目前采用血清曲霉特異性IgE＞0.35 k UA/L作為診斷ABPM的臨界值[12]。

4.4 真菌血清抗原沉淀素或特異性IgG抗體 致病真菌血清抗原沉淀素或特異性IgG抗體同樣是ABPM診斷標準之一，具有較高的特異性，病程中患者血清抗原沉淀素或特異性IgG抗體的變化也不適用于病情監測與治療效果的評估。

4.5 外周血嗜酸粒細胞計數 既往外周血嗜酸粒細胞臨界值定為＞1 000/μl，2013年ISHAM將臨界值定為＞500/μl[12]。嗜酸粒細胞的高低與血清特異性Ig E、血清總Ig E及抗原沉淀素無明顯相關性[14]。

5 ABPM診斷標準、分型及進展

目前非曲霉所致的ABPM診斷標準、分型通常參考ABPA的標準。

ABPA最早的診斷標準為Rosenberg等[15]診斷標準，該診斷標準包括主要診斷和次要診斷，仍是目前使用最廣泛的診斷標準。主要診斷：(1)發作性支氣管哮喘；(2)外周血嗜酸粒細胞增多；(3)I型(速發型)曲霉皮膚試驗陽性；(4)血清曲霉抗原沉淀素陽性；(5)血清曲霉特異性IgE升高；(6)血清總IgE升高；(7)影像學表現：肺部浸潤影(游走性或固定性)；(8)中心性支氣管擴張。次要診斷標準：(1)痰液(培養或鏡檢)找到曲霉或曲霉菌絲；(2)咳棕色痰栓；(3)Arthus反應(曲霉抗原遲發性皮膚反應陽性)；符合≥6條主要診斷標準時診斷基本成立，同樣適用于非曲霉引起的ABPM。

2008 年美國感染協會制訂的診斷標準也是目前較常用的診斷標準[16]，包括7項主要診斷標準與3項次要診斷標準，主要診斷標準：發作性支氣管痙攣(哮喘)、外周血嗜酸粒細胞增高、Ⅰ型(速發型)曲霉皮膚試驗陽性、血清曲霉抗原沉淀素陽性、血清總IgE升高、肺部浸潤影、中心性支氣管擴張；次要診斷標準：反復痰涂片或培養找到曲霉或曲霉菌絲、血清曲霉特異性IgE抗體升高、Arthus反應。

2013 年ISHAM提出ABPA最新診斷標準如下[12]：(1)易感因素，支氣管哮喘、囊性纖維化；(2)必要條件(2項均應滿足)，①Ⅰ型(速發型)曲霉皮膚試驗陽性或曲霉特異性IgE抗體升高；②血清總IgE升高(＞1 000 k U/L)；(3)其他(至少符合3項中的2項)：①血清曲霉沉淀素或特異性IgG抗體陽性；②肺部影像改變；③未使用激素時外周血嗜酸粒細胞計數＞500/μl。如果患者血清總IgE水平＜1 000 k U/L，但符合其他全部標準也可診斷ABPA。該診斷標準提出了血清總IgE、外周血嗜酸粒細胞的臨界值，摒棄了CB在ABPA診斷中的診斷意義，此在學術界尚有爭論。

既往根據影像學特點與疾病進展程度將ABPA分為血清型(serological ABPA，ABPA-S)與中心性支氣管擴張型(ABPA with bronchiectasis，ABPA-CB)，2013年ISHAM增加了新的分型[12]：伴高密度黏液嵌塞型(ABPA with high-attenuation mucus，ABPA-HAM)、伴慢性胸膜肺纖維化型(ABPA with chronic pleuropulmonary fibrosis，ABPA-CPF)。

6 治療進展

口服激素及抗真菌藥物為ABPM的一線治療方案。2013年ISHAM指出[12]：ABPM的治療主要包括激素抗炎、抑制免疫反應與使用抗真菌藥物降低氣道真菌載量；以控制哮喘，防治急性加重，警惕支氣管擴張與慢性肺曲霉病的發生發展為治療目的。非曲霉引起的ABPM少有報道，目前相關治療主要參考ABPA的治療方案。

6.1 激素治療 包括口服激素治療與吸入激素治療，以口服激素治療為主。2011年美國胸科協會建議潑尼松龍起始劑量為0.5 mg·kg-1·d-1，病情好轉時逐漸減量；急性加重的患者建議使用潑尼松龍0.5～1.0 mg·kg-1·d-11～2周，隨后隔天使用0.5 mg/kg持續6～12周至臨床癥狀緩解，最終逐漸減少劑量至最小維持劑量；規范治療病情仍控制不佳的患者可考慮長期激素治療，劑量通常大于7.5 mg/kg[17]。2013年ISHAM總結可供選擇的治療方案如下：(1)中等劑量口服激素方案：起始劑量為潑尼松龍0.5 mg·kg-1·d-11～2周后改為隔天1次，6～8周后每2周減量5～10 mg至停藥[18]；(2)大劑量口服激素方案：起始劑量為潑尼松龍0.75 mg·kg-1·d-16周后改為0.5 mg·kg-1·d-1持續6周，以后每6周減量5 mg，總療程持續6～12周[19]。有學者報道，中等劑量與大劑量口服激素分別在改善肺功能、第1次發生急性加重時間上差異無統計學意義，但大劑量激素治療組的不良反應明顯高于中等劑量組，中等劑量糖皮質激素治療比大劑量糖皮質激素治療更安全有效[20]。值得注意的是，有觀點認為全身激素的使用可能導致ABPA治療過程中繼發侵襲性肺真菌病，雖然相關報道比較罕見，但此類患者疾病進展迅速，不及時的診治預后極差，臨床工作中需提高警惕[21]。

吸入性糖皮質激素不作為ABPM的一線治療，目前認為吸入性激素治療可使部分患者受益[16-17]，可用于哮喘控制良好、口服潑尼松龍小于10 mg/d的患者[12]。

6.2 抗真菌藥物治療 抗真菌藥物適用于使用激素后出現反復急性加重、激素依耐或激素治療不佳的患者。抗真菌藥物可通過降低患者氣道內真菌負荷量減少抗原刺激、減輕氣道炎癥反應，從而達到改善肺功能、臨床癥狀及減少激素用量等效果。最常使用的抗真菌治療藥物為伊曲康唑，建議方案為200 mg，2次/d，口服至少16周，伊曲康唑治療效果不佳或患者不能耐受不良反應時，伏立康唑、泊沙康唑可作為二線抗真菌藥物[12，16-17]。目前伊曲康唑在ABPM的治療中仍存在許多問題，包括何時開始使用抗真菌藥物、是否需要監測藥物血藥濃度及長期治療效果等。

霧化吸入兩性霉素B并未被列入ABPM的常規治療，可試用于一線方案治療不佳的患者，其安全性及有效性待大樣本隨機對照試驗的考證。

6.3 生物制劑 奧馬珠單抗目前被認為在ABPM的治療中具有較大潛能。Li等[22]meta分析得出，奧馬珠單抗的在ABPA患者的治療中能顯著降低血清總Ig E、減少急性發作次數與激素的使用量，還能改善哮喘癥狀和肺功能，但存在缺乏大樣本臨床隨機對照試驗且長期療效不明確、費用高、使用劑量未統一等問題。

6.4 其他 包括使用支氣管解痙藥改善哮喘癥狀、祛除氣道內痰栓、減少致病真菌接觸與環境管理等。

我國是哮喘大國，經規范的哮喘藥物治療效果不理想的患者均應完善檢查排除ABPM的可能；隨著ABPA相關指南及研究的不斷報道，臨床工作者對ABPA的認識的也不斷提高，及時的診治很好防治了不可逆性支氣管擴張及肺纖維化的出現。但非曲霉引起的ABPM少見，血清檢驗方法較少開展，亦無相應的診治指南，使得非曲霉引起的ABPM在診治上存在較大困難，有待深入研究。

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