慢性過敏性肺泡炎診治的研究進展

林敏杰 邱玉英 張英為

1南京醫科大學鼓樓臨床醫學院呼吸與危重癥醫學科210008；2南京大學醫學院附屬鼓樓醫院呼吸與危重癥醫學科210008

過敏性肺泡炎(hypersensitivity pneumonitis，HP)是指易感個體反復吸入有機粉塵抗原后誘發的彌漫性間質性肺病[1]。特征性的病理改變為肺間質單核細胞性炎性滲出、淋巴細胞性細支氣管炎和散在分布的非干酪樣壞死性肉芽腫。過去，根據病程將HP分為急性、亞急性、慢性三類，但在臨床實踐中由于患者主訴的時間過程往往不甚清晰，且該分類對預后無指導意義，故近期國外專家更多的將其分為急性和慢性兩類[2]。慢性過敏性肺泡炎(chronic hypersensitivity pneumonitis，CHP)的影像特征與特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)、慢性結節病、特發性含鐵血黃素沉著癥等十分相似，容易誤診，因此現對CHP的病因、臨床表現、診斷及治療等方面進行了綜述，以期提高臨床醫師對該病的認識。

1 病因

CHP的病因為接觸各類有機粉塵抗原，大約有200多種抗原與CHP發生相關，包括動物蛋白/植物蛋白粉塵、污染的放線菌或霉菌孢子等微生物粉塵、昆蟲粉塵，多種化學物質[3]，以及一些少見的抗原，如鋅粉，繪畫顏料，氫氟烴、四氟乙烷、植酸酶[4]。其中，動物蛋白主要為動物的血清、糞便和皮毛，植物蛋白粉塵主要指植物的外殼，昆蟲粉塵中最常見的是小麥粉中谷倉橡鼻蟲，化學粉塵則以室內裝修的各類化學物質為主，例如膠水、染料、泡沫等[3，5]。在上述所有抗原中，以鳥類相關抗原所占比例最高，約占60.3%[6]。由于CHP發病與抗原暴露息息相關，因此在臨床診斷中，當患者發病前有明確的外源性抗原暴露史時，對診斷有重要的提示意義，可明顯提高診斷CHP的概率。

近期Adams等[7]發現在155例HP患者中，不同的過敏原對于總體的生存率(HR=0.51，95%CI：0.15～1.48，P=0.22)和非移植生存率(HR=0.74，95%CI：0.34～1.60，P=0.44)差異均無統計學意義。因此抗原的暴露強度和個體的異質性在發病中可能扮演著更加重要的作用。

2 臨床表現

CHP通常由長期暴露于低強度抗原或機體與外界抗原發生低強度的免疫反應所致，因此往往隱匿起病，在幾個月到幾年的病程中常表現為慢性咳嗽、不同程度的勞力性氣促、呼吸困難等，伴或不伴乏力、體質量下降及杵狀指。體檢時兩下肺可聞及吸氣末期細小爆裂音。病情進展，終末期的CHP常出現肺纖維化和肺動脈高壓，甚至右心功能不全[5]。在美國，CHP的發病率為0.91～1.70/100 000[8]。日本2000～2009年發病例數為222例，男女比例為1∶1.18，發病的中位年齡為64歲[6]。遺憾的是我國目前沒有確切的流行病學資料。

CHP的高分辨率CT(high-resolution computed tomography，HRCT)往往表現為尋常型間質性肺炎(usual interstitial pneumonitis，UIP)的影像學特征，即兩肺彌漫性分布的不規則的線狀影或網狀影，牽拉性支氣管擴張，蜂窩形成，肺容積的減少等，上述表現與IPF難以鑒別[9-10]。但由于CHP與粉塵吸入有關，因此部分患者的病灶分布以上肺相對居多，且有空氣潴留征象，可資鑒別。此外，近期發現鳥類抗原相關的CHP在影像學上肺動脈高壓征象和胸膜反應較為常見[11]。

CHP的病理表現主要是各種類型的纖維化，包括細支氣管周圍的纖維化、橋接纖維化、UIP型纖維化，非特異性間質性肺炎(non-specific interstitial pneumonia，NSIP)的纖維化型表現等。橋接纖維化是指細支氣管周圍的纖維化病灶之間發生聯結；UIP型纖維化是指存在明顯的結構破壞和纖維化，伴或不伴胸膜下或者間隔旁的蜂窩樣改變，肺實質有斑片狀纖維化，存在成纖維細胞灶；NSIP的纖維化型表現，是NSIP的一種病理表現類型，主要指由膠原組成的不同程度的纖維化與慢性炎癥相混合存在。

需要指出的是，在CHP的病理切片中，鮮見纖維母細胞及肉芽腫；同時，間質性炎癥伴隨淋巴細胞、漿細胞或少量的嗜酸粒細胞浸潤對診斷CHP有一定的提示意義[12]。

近些年CHP遺傳學研究提示其與IPF有相似的病理學變化，其中MUC5B rs35705950的單核苷酸多態性和短端粒長度可使HP更容易發生肺部重塑和纖維化，這也部分解釋了CHP和IPF在鑒別診斷時較為困難的原因[13]。

3 實驗室檢查

近年來，血清生物學標記物、支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)、抗原激發試驗等在CHP診斷中的價值日益受到重視。

3.1 血清生物學標記物 涎液化糖鏈抗原-6(Krebs von den Lungen-6，KL-6)和肺表面活性物質相關蛋白D(surfactant protein D，SP-D)對于CHP的診斷有很好的正相關性，CHP患者KL-6和SP-D的中位值分別為1 500 U/ml和264μg/L，而IPF的則為744 k U/L和140μg/L。當以KL-6的截斷值為1 115 k U/L、SP-D的截斷值為209μg/L時，KL-6診斷CHP的敏感度為76%，特異度為68%，SP-D診斷CHP的敏感度為74%，特異度為63%[14]。

3.2 BALF 眾所周知，分析BALF中細胞成分及淋巴細胞比例對于HP的診斷意義已經得到公認，但其在CHP中的診斷意義和具體數值尚待確定。近期Caillaud等[15]的一項研究，共納入139例HP患者，其中41例為CHP，其結果顯示CHP患者的BALF淋巴細胞比例為(42.58±21.62)%，而Okamoto等[6]的另一項研究則顯示CHP的BALF淋巴細胞比例中位數為24.5%。上述兩項結果相差顯著，可能與兩項研究所納入的樣本例數不同、CHP抗原類別不同、以及檢測的方式和方法不同等有關，臨床上需要擴大樣本量、甚至進行多中心聯合研究以便進一步確證BALF及其淋巴細胞比例對于CHP的診斷意義及相關數值。

3.3 抗原激發試驗 抗原激發試驗，即通過吸入標準化的抗原，關注其癥狀、影像學和肺功能等變化，其敏感度和特異度較高。Mu?oz等[16]發現113例懷疑HP的患者中，使用抗原激發試驗其敏感度和特異度分別為73%和84%。其中68例患者抗原激發試驗陽性，64例診斷為HP，4例考慮為假陽性。45例抗原激發試驗陰性，24例患者診斷為HP即為假陰性，其余21例診斷為其他疾病。Ishizuka等[17]發現在鳥類相關的CHP患者中，其敏感度和特異度分別高達92.9%和94.7%。因此抗原激發試驗有廣闊的應用前景，但需要注意其應用中可能出現的并發癥。

3.4 其他 抗原回避試驗是一項針對擬診CHP的患者進行的試驗，它將擬診患者收住醫院，2周內禁止外出，從而避免暴露于過敏原。一項回顧性的分析顯示，在2周的抗原回避中CHP組與對照組相比，肺活量、KL-6、白細胞計數、體溫等都產生了顯著性變化，對于診斷CHP有一定的意義和應用前景[18]。

4 CHP的診斷

目前國際上缺乏統一的診斷標準，總體上診斷CHP需要綜合多方面的表現和指標，包括特異性抗原暴露史、臨床表現、影像學特征、病理學表現、肺功能以及BALF等[19]。

近年來一些學者討論提出了2套診斷標準，第1套為(1)存在具體的過敏原；(2)提示CHP的HRCT表現，最重要的表現為磨玻璃影和馬賽克征(伴或不伴有纖維化表現)；(3)BALF的淋巴細胞百分比＞40%。符合以上3條標準時，其診斷敏感度和特異度較高。第2套為存在明確的過敏原和CHP的病理特征，當不能確定過敏原時，即使病理存在CHP的特征亦不能診斷[20]。上述診斷標準是能否精確診斷CHP，還需要在臨床診療過程中進行實踐。

此外，尚有學者在進行CHP診斷模型的相關研究，即將患者基線資料和影像學特征等錄入于特定的算法模型中進行計算，通過該方法可以增加診斷的特異度[21]。

5 CHP的治療

目前CHP的治療方法有限，最主要的治療方法仍然是脫離過敏原和使用激素。免疫抑制劑、口服抗纖維化藥物等尚在研究中。終末期CHP可考慮肺移植。

5.1 脫離過敏原 確定過敏原、脫離過敏原并防止過敏原再次暴露在治療CHP中起到至關重要的作用。Fernández Pérez等[22]的回顧性研究顯示，在控制其他變量的情況下，確定過敏原比沒有確定過敏原的CHP的患者有著更好的預后，中位生存期8.75年比4.88年，P=0.047。

5.2 糖皮質激素 對于CHP的患者，糖皮質激素仍是常用的藥物，近期療效肯定，但遠期療效不確定。De Sadeleer等[23]發現與非纖維化的HP相比，CHP在激素治療的過程中DLCO%和FVC下降較快，但兩者的生存期未發現差異有統計學意義。CHP初始劑量可經驗性的使用潑尼松0.5～1 mg·kg-1·d-1(最大劑量為60 mg/d)，持續4～8周，逐漸減量至10 mg/d的維持劑量，根據患者臨床癥狀、影像學和肺功能變化決定維持治療時間，對治療無應答或進展的患者需考慮其他治療方法[5]。

5.3 免疫抑制劑 免疫抑制劑在CHP中的作用尚存在爭議，Adegunsoye等[24]的前瞻性研究顯示，使用免疫抑制劑可使生存期惡化，單變量COX回歸分析HR=4.95，95%CI：1.51～16.20(P＜0.01)，經過變量調整后為HR=5.37，95%CI：1.08～26.67(P=0.04)。Morisset等[25]的多中性回顧性研究顯示使用嗎替麥考酚酯或硫唑嘌呤能改善患者的氣體交換并減少激素用量。

5.4 口服抗纖維化藥物 口服抗纖維化藥物在CHP患者的安全性和有效性不確切，Behr等[26]開展的多中心、雙盲、隨機對照的臨床二期試驗正在進行當中(RELIEF研究DRKS00009822)，其中入組的非IPF患者中包含CHP。

5.5 肺移植 當脫離過敏原和藥物治療無法奏效時，可以考慮肺移植。一項有關肺移植的回顧性研究顯示，與IPF患者相比，CHP的預后要明顯好于前者，1、3、5年的生存率分別為96%、89%、89%比86%、67%、49%[27]。

綜上所述，CHP起病隱匿，早期診斷困難，目前國際上還沒有統一的診斷標準，需要綜合過敏原接觸史、臨床表現、影像及病理特征進行綜合分析。治療方面，免疫抑制劑和抗肺纖維化藥物還需要更多的臨床證據去證明其有效性。隨著移植技術的成熟，肺移植對于終末期患者無疑是一個值得期待的選擇。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突