生物學標記物在AECOPD患者抗生素應用中的作用

陳康勰 黃耀光 李輝 林輝斌

湛江中心人民醫院呼吸內二科524000

COPD是一種常見的、可以預防和治療的疾病,其特征是持續存在的呼吸系統癥狀和氣流受限,原因是氣道和(或)肺泡異常,通常與顯著暴露于毒性顆粒和氣體相關[1]。慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)是患者主訴癥狀的突然變化(基線呼吸困難、咳嗽和/或咳痰情況)超過日常變異范圍,并且導致需要改變藥物治療。2018年在 《柳葉刀》雜志上,Wang等[2]發表了一篇關于我國COPD全國性的流行病學研究,他們調查了全國具有代表性的50 991例20歲或20 歲以上的成年人,其中男性COPD的患病率是11.9%,女性COPD的患病率是5.4%。在這些調查的基礎上估計,中國COPD患者總的患病率為8.6%,可能有1億人患COPD,約占全世界COPD病例總數的25%。基于COPD的高患病率和病死率,AECOPD導致的患者反復住院及死亡事件的發生造成了沉重的社會經濟和家庭負擔。本文綜述了近年來有關AECOPD患者的生物標志物對抗生素應用的作用的文獻。

1 AECOPD患者與抗生素應用

AECOPD是一個重要且常見的異質性事件,影響到大約20%的COPD患者,現在被認為是由宿主、呼吸道病毒、呼吸道細菌和環境污染之間復雜的相互作用引起,從而導致炎癥的增加[3]。在AECOPD發生的多種原因中,感染為其最重要的原因,約80%AECOPD是由感染引起,其中約40%～50%為細菌性病原體引起,病毒占30%～40%,非典型細菌5%～10%[4]。2010年發表在 《Chest》上的一項研究結果表明：大多數急性AECOPD患者均發現潛在的病原菌(58%)[5]。隨著人們對呼吸道病毒的重視,越來越多的文獻報道病毒在AECOPD患者中有較高的檢出率。有研究表明,病毒感染是AECOPD最常見的原因[6],這加劇了AECOPD使用抗生素的爭議。

在AECOPD患者中,使用抗生素是一種傳統的治療方法。在美國360家醫院因AECOPD而入院的69 820例患者中,85%的患者使用了抗生素[7]。抗生素的使用通常是為了加速細菌感染的恢復,或者是以防御性的方式避免呼吸道感染發展為肺炎[8]。然而,抗生素的過度使用被認為是抗藥性細菌傳播的主要原因。此外,抗生素相關不良反應的發生率在AECOPD患者中為18%～24%。在這種情況下,急性加重期合理使用抗生素既可以減少抗生素的耐藥性,也可以改善AECOPD患者預后。

盡管抗生素在AECOPD的療效值得商榷,但大多數醫師仍會感到不得不使用抗生素,尤其是在病情惡化的患者和住院的患者中。為了克服這一限制,人們提出使用生物學標記物來指導抗生素治療的開始和持續時間,目的是根據患者的需要,個性化使用抗生素。在過去的幾十年里,許多生物學標記物被提出來指導抗生素的使用。對臨床有用的生物學標記物包括降鈣素原(procalcitonin,PCT)、C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)、中性粒細胞CD64(neutrophils CD64,nCD64)也被研究應用在提高細菌感染的診斷中,并指導AECOPD患者抗生素的應用。

2 PCT與AECOPD患者的抗生素應用

PCT 是降鈣素的前體,生理狀態下從甲狀腺C 細胞釋放出來,由116個氨基酸組成[9]。由于PCT 在分泌前裂解為降鈣素,因此循環的PCT 在正常人中含量極低。然而,全身炎癥(包括各種促炎信號如IL-6、IL-1和腫瘤壞死因子α)可觸發甲狀腺外(如肺、腸)非神經內分泌細胞降鈣素基因的表達[9]。在這種情況下,不成熟的PCT 被釋放到血液中,而降鈣素尚未檢測到。在重癥患者中,PCT 起第二介質的作用,進一步刺激促炎細胞因子(IL-6、IL-1和腫瘤壞死因子α)的釋放,激活巨噬細胞,導致初始炎癥反應的放大[11]。

在生理情況下,PCT 正常血清濃度低于0.05μg/L;在感染狀態下,PCT 由于炎癥的刺激而升高,特別是細菌的刺激。PCT 對細菌感染高度敏感,其水平與細菌感染的嚴重程度和臨床表現密切相關,與非細菌感染患者相比,細菌感染患者PCT 水平明顯升高[11]。血清PCT 水平早在細菌入侵后3～4 h即可檢測到,明顯早于CRP 或紅細胞沉降率的升高,它的峰值出現在細菌感染后6～13.5 h之間,并于24 h達到平臺期(半衰期22.5 h)[2]。現有數據表明,PCT 水平不受糖皮質激素或非甾體抗炎藥物治療的影響[13-14]。到目前為止,還沒有發現其他炎癥,如炎癥性腸病、巨細胞性顳動脈炎、結節性多動脈炎、系統性紅斑狼瘡、痛風和Still病,出現PCT 水平的升高[15-18]。

在呼吸道病毒感染患者中,PCT 水平并沒有增加或略有增加[19]。有研究表明,多種病毒性呼吸道感染均可導致血清干擾素γ(interferonγ,IFN-γ)水平升高,而在培養基中加入IFN-γ,PCT 的分泌幾乎完全被阻斷[20]。因此,病毒性呼吸道感染患者的血清PCT 水平沒有增加,可能是由于IFN-γ抑制了PCT 的合成。對于PCT 水平與患者獲得細菌感染的概率比較認可的是：PCT 濃度＜0.1 mg/L,不需使用抗生素;0.1 mg/L＜PCT 濃度＜0.25 mg/L,不建議使用抗生素;PCT 濃度＞0.25 mg/L,建議使用抗生素;PCT 濃度＞0.5 mg/L,強烈建議使用抗生素;PCT 濃度降至0.25 mg/L,可停止使用抗生素;如果不使用抗生素,住院患者在6～24 h 后再進行臨床評估和PCT 測定[21]。序貫測定血清PCT,可以指導抗生素治療時間[22]。目前,越來越多的學者研究PCT 對呼吸系統疾病(包括AECOPD)的抗生素使用的作用。

以PCT 為基礎的策略被證明可以大幅度和安全地減少無嚴重下呼吸道感染者、重癥患者[23]、AECOPD患者[24]的抗生素使用。入院時測定的PCT 濃度與細菌的檢測和感染的嚴重程度密切相關。在重癥患者中,治療后PCT 維持特定濃度不下降時,表明治療是不成功的[25]。多項隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)一共對6 000多例患者評估使用PCT 指導抗生素治療呼吸道感染的臨床效果[26-27],在初級保健機構、急診室和醫院病房,PCT 指導抗生素使用方案使抗生素消耗大幅度減少30%～75%[27]。此外,使用PCT 指導抗生素使用方案降低了社區獲得性肺炎患者治療失敗的風險[23]。關于PCT 指導抗生素使用這一問題的研究表明,PCT 指導的策略減少了抗生素接觸,而不會對疑似嚴重細菌感染的各類患者造成不良結果。

因此,PCT 是一種很有前途的生物學標記物,可用于指導不同環境下呼吸道感染的抗生素使用。這種生物學標記物可以很好地區分細菌引起的AECOPD和其他病因所致的AECOPD。然而,由于COPD基線炎癥狀態的長期升高和氣道的慢性細菌定植[11],其在COPD中的應用可能更具挑戰性,因此需要仔細評估。在AECOPD患者血清中,PCT 的濃度明顯升高,表明PCT 可作為預測AECOPD和細菌感染的指標[3]。一些RCT 已經被用來評估基于PCT為標準的方案,以用來指導AECOPD患者開始或停止使用抗生素[28-29]。有8 項試驗評估了1 062例AECOPD患者,發現以PCT 為基礎的治療方案減少了抗生素處方(RR=0.56,95%CI：0.43～0.73)和抗生素總暴露量(平均差異-3.83,95%CI：-4.32～-3.35),但不影響臨床的結果,例如：PCT 指導組和常規治療組相比,治療失敗率、住院時間、惡化復發率、病死率并無差異[24]。然而,由于方法上的局限性和總體研究人數較少,現有的證據質量很低。與現有文獻相反,有文獻報道大多數AECOPD患者(75%)的PCT 水平較低,PCT≤0.1 mg/L 的患者中觀察到多西環素組的療效明顯好于安慰組(P=0.003),該研究認為PCT 水平低的患者確實受益于抗生素[5]。總體看來,以PCT 為基礎的抗生素治療方案似乎在臨床上是有效的,然而,我們還需要采用嚴格的方法學進行驗證性試驗[24]。

3 CRP與AECOPD患者的抗生素應用

CRP是一種急性時相反應物,主要在肝臟合成,并在炎癥反應中分泌[30]。其分泌受細胞因子的調節,感染后6 h開始升高,48 h達高峰[30]。在感染的情況下,CRP 與細菌多糖結合,作為中性粒細胞和巨噬細胞的調理素,激活經典的補體途徑來刺激吞噬細胞對細菌的吞噬[30]。一旦炎癥原因消除,肝細胞分解CRP 并迅速將其從循環中清除[31]。

在健康成人中,CRP濃度中位數為1.5 mg/L,濃度超過100 mg/L與細菌感染相關。2014年,Aabenhus等[32]發表了一篇關于6項RCT 的meta分析,研究CRP在指導急性呼吸道感染患者抗生素應用的作用。結果表明,CRP 指導組減少了醫療中的抗生素處方(RR=0.78,95%CI：0.66～0.92)。此外,各組在不良事件、癥狀持續時間、7 d嚴重程度和復診方面差異無統計學意義。2016年,Do等[33]發表了一項新的RCT 研究結果,納入了2 037例懷疑診斷為急性呼吸道感染的成人和兒童患者,他們被隨機分為常規治療組和CRP指導組(建議不開抗生素處方：1～5歲兒童CRP≤10 mg/L,6～65 歲患者CRP≤20 mg/L)。在2 周內,CRP 指導組導致抗生素使用減少12.5%(95%CI：-16.6～-8.6),而對感染清除的時間或不良事件的發生無明顯影響。值得注意的是,不同中心的干預效果存在顯著的異質性。

Stolz等[34]報道CRP的血漿濃度在AECOPD患者中明顯升高,而入院后的14 d明顯下降,而且與6個月后的血漿濃度差異無統計學意義。由此可見CRP 可以作為AECOPD的生物學標記物。AECOPD患者在細菌存在時,CRP水平較高[33.0(9.75～88.25)mg/L比17.0(5.0～61.0)mg/L,P=0.004]。CRP作為臨床治療的指標,當AECOPD患者CRP≤5 mg/L 時,多西環素組與安慰組的臨床治療成功率無明顯差異。對CRP≤5 mg/L、6～50 mg/L和＞50 mg/L的AECOPD患者,抗生素治療效果逐漸提高,但差異無統計學意義。CRP≤5 mg/L 的AECOPD患者無論是否接受抗生素治療,均有良好的療效,而CRP＞50 mg/L 的AECOPD患者可能受益于抗生素治療。因此,有必要進一步探討CRP 在AECOPD管理中的作用[5]。2019年Prins等[35]發表了一篇關于CRP指導AECOPD患者抗生素治療的文章,該研究納入了220 例AECOPD患者,隨機分成CRP 指導組和常規治療組,結果表明CRP指導組比常規組使用抗生素約減少15%,而不會對患者特定的健康狀況產生不利影響。綜上所述,CRP指導下的AECOPD患者的管理中,能有效的減少抗生素的消耗,但CRP在細菌感染和病毒感染均可升高,難以有效的區分細菌感染和病毒感染,因此我們須更多的研究以明確CRP診斷細菌感染的標準。

4 nCD64與AECOPD患者的抗生素應用

CD64是一種白細胞表面分子,主要在單核細胞和巨噬細胞上表達,但在靜止的中性粒細胞中表達很低。CD64是IgG 的Fc段受體之一,nCD64的表達被認為是宿主對感染進行免疫應答的早期階段。IFN-γ和粒細胞集落刺激因子等細胞因子刺激中性粒細胞4～6 h可以明顯上調nCD64的表達[36]。nCD64在細菌入侵后約1 h開始增加,但在干擾素停止釋放后48 h內大量下降,并在抗生素治療的第7天恢復到基線水平[37]。目前,nCD64可以通過使用流式細胞技術快速、準確的測量,但是最佳cut-off值尚待確定[38]。

在過去的9年里,已經發表了2項關于nCD64作為早期診斷細菌感染生物學標記物的準確性的觀察性研究的meta分析[39-40]。nCD64診斷早期細菌性感染的敏感度介于76%(95%CI：74～78)和79%(95%CI：70～86)之間,特異度介于85%(95%CI：83 ～86)和91%(95%CI：85～95)之間。這兩項meta分析都匯集了成人、兒童和新生兒研究的結果,這可能解釋了它們的高度異質性。Titova等[41]的研究結果表明AECOPD合并肺部感染的患者nCD64明顯高于無肺部感染的AECOPD患者(中位數1.25比0.60,P=0.002),而且nCD64、CRP 和WBC對AECOPD合并肺部感染和AECOPD無肺部感染的鑒別準確率相近,nCD64、CRP 和WBC 的受試者工作特征曲線下面積分別為0.69、0.73和0.64(P=0.42)。由此可見,nCD64 表達對AECOPD患者合并肺部感染的診斷準確率與CRP相當。

Qian等[42]的研究結果顯示：與COPD穩定期患者和健康人相比,AECOPD患者nCD64、CRP、PCT、WBC計數和中性粒細胞百分比均明顯升高,提示nCD64 是AECOPD細菌感染的相關指標。將AECOPD患者分為nCD64指導組和常規治療組,nCD64指導組的抗生素治療效果明顯優于常規治療組,包括縮短住院時間、縮短治療費用、縮短抗生素治療時間等。因此,nCD64 指數對AECOPD患者的抗生素治療有重要的診斷和治療意義。目前,關于nCD64指導AECOPD患者抗生素使用的研究較少,我們尚需更多的研究去探索該問題。

5 結論

在AECOPD患者中,抗生素使用率高。有證據表明,使用諸如PCT、CRP和nCD64等生物學標記物可以安全地減少AECOPD患者中不必要的抗生素使用。我們應用生物學標記物來指導AECOPD患者的抗生素使用時,必須要明確生物學標記物對細菌感染診斷的診斷效能。關于PCT、CRP、nCD64在診斷細菌感染的診斷效能,我們比較認可的排序為：PCT＞CRP≈nCD64。目前,甚少有文獻報道PCT、CRP、nCD64三者指導AECOPD患者抗生素使用的有效性的比較,而且,關于PCT、CRP、nCD64的臨床效用還沒有得到一致的認同,這些均需進一步探索。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突