心肺運動試驗在動脈型肺動脈高壓患者中的應用進展

董芳 劉錦銘

1上海市第四人民醫院呼吸內科200081;2同濟大學附屬上海市肺科醫院肺循環科和肺功能室200433

心肺運動試驗(cardiopulmonary exercise testing,CPET)是通過在活動平板、自行車測力計或手柄測力計上進行功率遞增運動,并達到最大的運動負荷,這期間綜合應用電子計算機、呼吸氣體實時監測分析技術測得相應的各項參數。這種無創的檢測方法經濟實惠,操作步驟相對簡便,具有較高的可重復性,能夠快速的獲得相應的各項通氣、循環和氣體交換的參數。它提供了關于運動能力以及運動中氣體交換、呼吸器效能和心功能的重要信息,可準確檢測心血管和肺部疾病患者的運動耐量、心肺儲備功能和疾病嚴重程度,廣泛應用于呼吸系統、心血管系統、造血系統、神經心理學和骨骼肌運動系統疾病的整體評估、心肺康復訓練前運動方案的制訂,肺移植和心肺聯合移植的術前評估等[1]。動脈型肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension,PAH)是指各種原因導致的靜息狀態下肺動脈平均壓≥25 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa),肺動脈楔壓≤15 mm Hg 同時合并有肺血管阻力＞3 Wood U[2]。PAH由于血管收縮、阻力增加,血管周圍炎性細胞浸潤,肺小動脈重塑和原位血栓形成等原因導致肺動脈壓力升高,肺循環阻力增大,引起運動能力受損、右心功能障礙、右心衰,最終導致患者死亡[3]。通過CPET 檢測可以定量、客觀、全面地評估PAH患者的運動耐量及心血管儲備功能,臨床上廣泛應用于PAH患者疾病嚴重程度和預后評估、藥物治療效果的評價,預測患者血流動力學變化情況等。本文就CPET 在PAH患者中的應用進展作一綜述。

1 PAH患者CPET表現特點

PAH患者由于存在肺血管病變,疾病早期即可出現呼吸困難和疲勞等癥狀,導致運動耐量降低。通過CPET 檢測發現PAH患者峰值分鐘攝氧量(peak minute oxygen uptake,Peak VO2)、無氧閾(anaerobic threshold,AT)、峰值氧脈搏(peak oxygen pulse,Peak O2pulse)、攝氧量增加率和通氣效率降低。紐約心功能分級與上述有氧功能和通氣效率參數相關,但與靜息肺血流動力學相關性較差[4]。這可能是由于運動過程中,肺泡通氣量明顯增加,但PAH患者由于肺動脈壓力升高,肺血管阻力增大,心輸出量不能隨通氣量的改變而增加,通氣量與肺泡血流灌注失衡所致。另外還可能是由于低氧血癥和低碳酸血癥與異常的通氣/灌注協同作用,導致氣體擴散異常所致[5]。

2 CPET在PAH患者中應用的安全性

CPET 是衡量人體循環和呼吸功能水平的無創性心肺功能檢測方法之一,目前普遍應用于臨床,能全面、客觀、定量地評價運動耐量和心臟儲備功能。據報道,每10萬次運動試驗中,患者的死亡風險在2到5之間[1]。Harbaum等[6]研究發現,特發性肺動脈高壓(idiopathic pulmonary arterial hypertension,IPAH)患者可以通過運動,調節外周血單核細胞和循環細胞因子水平,產生免疫調節作用,從而改善患者的運動耐量。從IPAH患者的免疫和炎癥觀點來看,運動是安全的。目前無PAH患者行CPET 檢查導致死亡的報道,PAH患者可以安全地進行CPET。但是對所有測試來說,患者的安全是最重要的,只有合格的人員才能監督測試。這些受過訓練的人應該了解測試的風險、測試禁忌證和終止運動測試的標準。另外還必須進行適當的患者和設備方面地準備工作,并采取措施,確保嚴格控制影響所測運動反應有效性和重復性的因素。

3 CPET在PAH中的應用

3.1CPET 在PAH早期診斷中的作用 PAH早期癥狀不典型,常常表現為乏力、呼吸困難、胸悶等,在許多PAH患者中,直到肺動脈壓明顯升高,右心室功能不全才能確診[7]。同樣,僅在靜息時測定肺動脈壓不能檢測到相當比例的運動誘發肺動脈高壓(evaluating exercise-induced pulmonary arterial hypertension,EIPAH)。一些人認為,EIPAH是一個早期和更可治療的階段,而另一些人則認為EIPAH可能是一種穩定的疾病變體[8-9]。有研究者在疑為肺動脈高壓的患者進行CPET 檢查期間,通過尖端微壓計肺動脈導管測量患者的血流動力學數據,發現在運動過程中,患者的肺動脈壓力明顯升高,氧氣通氣當量[即分鐘通氣量(minute ventilation,VE)與分鐘攝氧量(minute oxygen uptake,VO2)的比值,VE/VO2]和二氧化碳通氣當量[即VE 與分鐘二氧化碳排出量(minute carbon dioxide output,VCO2)的比值,VE/VCO2]與運動時測量的肺動脈壓力呈正相關,相關系數分別為0.78和0.80,但與Peak O2pulse 及Peak O2無明顯相關性[10]。Schwaiblmair等[11]對53例臨界PAH(靜息狀態肺動脈平均壓在21～24 mm Hg之間)的患者分別在休息和手柄測試期間進行CPET 和右心導管檢查。運動誘導的肺動脈平均壓≥35 mm Hg 24例,肺動脈平均壓＜35 mm Hg 29例,前者平均有氧能力較低[(15.2±1.2)ml·min-1·kg-1比(19.7±1.2)ml·min-1·kg-1],AT 時VE/VO2[(34.3±1.5)比(29.9±1.1)]、平均肺泡-動脈氧分壓[(37.8±3.0)mm Hg比(26.8±2.4)mm Hg]、平均功能性死腔通氣量(29.5%±2.7%)比(21.2%±1.7%)均較高,動脈平均值高于運動高峰時的呼氣末二氧化碳梯度[(3.7±0.9)mm Hg比(0.4±0.8)mm Hg]。EIPAH的特點是過度通氣引起肺血流灌注不平衡導致通氣效率降低,CPET可用于鑒定EIPAH,并用于早期診斷PAH。

3.2CPET 用于分級PAH患者運動限制和疾病的嚴重程度 PAH患者早期即可出現運動耐量下降,通過CPET 可以檢測PAH患者運動限制的嚴重程度。研究發現在IPAH患者中,靜息和運動時的潮氣末二氧化碳分壓(partial pressure of end-tidal carbon dioxide,PETCO2)與疾病嚴重程度呈正比。Yasunobu 等[12]研究發現在IPAH患者中,Peak VO2占預計值百分比與肺動脈平均壓呈顯著正相關(r=0.59,P=0.000 7)。與正常對照組相反,IPAH患者的PETCO2水平從靜息期到AT 期出現下降,并且在恢復期開始時PETCO2水平仍進一步升高。在靜息期、AT期和峰值期,PETCO2水平隨著Peak VO2占預計值百分比降低而呈比例下降(r=0.66～0.72,P值均＜0.001),并且隨著肺動脈平均壓增加也呈比例下降(r=0.51～0.53,P值均＜0.005)。一項對103 例PAH患者為期4.7年的隨訪研究發現[13],基線Peak VO2降低和通氣效率AT 下VE/VCO2降低,反映了疾病的嚴重程度,并且疾病嚴重程度與紐約心功能分級相關。因此,通過CPET 檢測可以對PAH患者運動限制和疾病的嚴重程度進行分級。

3.3CPET 用于監測運動介導的右向左分流 由于PAH患者的高肺血管阻力,右心房壓力可能超過運動期間的左心房壓力,導致通過卵圓孔未閉的右向左分流。如果肺部血液不能通過過度通氣以補償分流血液中的高二氧化碳和氫離子,則這種分流會干擾PaCO2和氫離子穩態。CPET可以監測PAH患者在運動中出現的右向左分流。當出現右向左分流時,CPET 表現為PETCO2突然持續增加,同時潮氣末氧分壓(partial pressure of end-tidal oxygen,PETO2)持續減少,呼吸交換率突然持續增加,脈搏血氧飽和度持續性降低[14]。Guo等[15]研究發現出現右向左分流PAH患者的Peak VO2、AT 和攝氧效率斜率均降低,而VE/VCO2斜率和最低VE/VCO2升高。分流患者的右心房平均壓和肺血管阻力明顯升高,心輸出量和心臟指數顯著增加。靜息狀態心輸出量與AT 的運動參數(r=0.527,P＜0.001)、攝氧效率斜率(r=0.410,P＜0.001)和Peak VO2(r=0.405,P＜0.001)顯著相關。

3.4CPET 用于評估藥物療效 肺血管擴張藥如伊洛前列素、前列環素、西地那非及依前列醇等可明顯改善PAH患者的血流動力學情況和運動耐量,鈣通道阻滯劑則對急性肺血管反應性試驗陽性的患者有很好療效。最新研究表明他汀類藥物,如辛伐他汀可改善肺動脈高壓[16]。多項研究結果表明,藥物治療對PAH患者運動耐量的改善情況可以通過CPET 參數得到反映。Tang等[17]通過對血管擴張劑反應性IPAH患者與血管擴張劑無反應性IPAH患者藥物治療前后的CPET 參數對比發現,血管擴張劑反應性IPAH組靜息期、AT 期和峰值期通氣效率較血管擴張劑無反應性IPAH顯著升高(AT 時VE/VCO2降低,AT 時PETCO2升高)。在高劑量鈣通道阻滯劑治療組,Peak VO2、Peak O2pulse、AT 時VE/VCO2、AT 時PETCO2改善更加明顯。一項波生坦治療PAH和慢性血栓栓塞性肺動脈高壓研究發現[18],波生坦可以顯著提高PAH患者的Peak VO2,但是對于慢性血栓栓塞性肺動脈高壓患者僅能顯著升高峰值PETCO2,不能改善Peak VO2。

3.5CPET 用于確定PAH治療的長期目標 隨著肺動脈高壓領域的重大治療進展,確定與長期結果相關的臨床相關治療目標的需求已成為最重要的任務之一。目前推薦的治療目標[19]為紐約心功能分級Ⅰ級或Ⅱ級,6 分鐘步行距離≥380～440 m,CPET 測量峰值公斤攝氧量＞15 ml·min-1·kg-1和VE/VCO2＜45,血漿B 型尿鈉肽水平朝向“正?！?超聲心動圖和/或心臟磁共振成像顯示正常/接近正常的右心室大小和功能,血流動力學顯示右心房功能正常,右房壓＜8 mm Hg,心臟指數＞2.5 ～3.0 L·min-1·m-2。

3.6CPET 用于預測患者血流動力學變化情況和疾病的預后 多項隨訪研究均發現CPET 參數可以預測PAH患者的血流動力學變化及疾病的預后。楊國玲等[20]研究發現Peak O2pulse及峰值PETCO2是所有IPAH患者肺血管阻力升高的獨立預測因子,但二者之間存在性別差異。其中峰值PETCO2是男性IPAH患者肺血管阻力升高的獨立預測因子,而Peak O2pulse是女性IPAH患者肺血管阻力升高的獨立預測因子。陳楊等[21]在對IPAH患者的隨訪過程中發現,發生惡化事件組與無惡化事件組比較,AT 時VO2、Peak VO2、Peak O2pulse 顯著 降 低,AT 時VE/VCO2明顯升高,Peak VO2、AT 時VE/VCO2、心臟指數是研究IPAH患者發生臨床惡化事件的獨立預測因素。Badagliacca等[22]聯合超聲心動圖和CPET 檢測發現低Peak O2pulse和低右心室射血分數面積變化組合可以識別出臨床惡化風險特別高的PAH患者。CPET 檢測與PAH患者的相關研究表明運動引起的右向左分流持續存在或加重是患者死亡或肺移植的強烈預測因子,較差的通氣效率似乎與沒有分流的患者的不良結果相關。運動引起的持續性右向左分流和通氣效率低下可以高度預測肺動脈高壓患者預后不良[13]。

3.7CPET 在PAH患者康復訓練中的應用 CPET 在運動風險評估、制定運動處方及評價運動康復效果等方面有其獨特的優勢。動物實驗發現[23]有氧運動對實驗性PAH具有重要的心臟保護作用,運動干預可以改善PAH小鼠的心臟重塑,調節激活的神經體液系統(降低包括內皮素1、腦利鈉肽及血管內皮生長因子m RNA 水平),改善代謝和線粒體氧化應激的標志物。PAH患者的骨骼肌表現出廣泛的細胞異常,最終導致肌肉萎縮和收縮力下降。運動訓練可改善肌肉功能,對PAH患者的臨床結果產生積極影響[24]。多項研究表明,PAH患者可以通過運動訓練改善運動耐量[25-27],提高生存率,顯著降低疾病惡化風險和肺移植比例[28]。在康復運動訓練之前,CPET 可以對PAH患者進行運動風險評估,并通過CPET 參數制定運動方案。在運動訓練之后,可以通過CPET 了解康復訓練的療效。對病情穩定的WHO 肺動脈高壓分級Ⅱ/Ⅲ級PAH患者進行心肺運動訓練后,CPET 主要表現為運動負荷、Peak VO2、Peak O2pulse升高[27],即使在WHO 肺動脈高壓分級Ⅳ級患者中,運動訓練也非常有效[29]。制定運動方案的CPET 參數主要有最大心率、最大運動功率、最大心率儲備、Peak VO2和AT 等。Chan等[30]以心率儲備的70%～80%,對PAH患者進行為期10 周,每次30～45 min,共24～30次跑步機快速行走鍛煉,顯著改善了患者的6分鐘步行距離、運動不耐受時間、最大運動功率及Peak VO2。

綜上所述,CPET 安全、有效,且價格相對低廉,可以全面應用于PAH患者的早期診斷、分級運動限制和疾病的嚴重程度、監測運動介導的右向左分流、評估藥物療效、確定治療的長期目標、預測患者血流動力學變化情況和疾病的預后、指導PAH患者康復訓練等方面。隨著越來越多的醫務工作者認識到CPET 在醫學上的重要性,CPET 在臨床上的應用必將更加廣泛。

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