8-異前列腺素在呼吸系統(tǒng)疾病氧化應(yīng)激損傷機制中的研究進展

武艷旭 李向陽

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院呼吸內(nèi)科,上海200040

氧化應(yīng)激(oxidative stress,OS)是指由于氧自由基過量生成和/或細(xì)胞內(nèi)抗氧化防御系統(tǒng)受損導(dǎo)致氧自由基及其相關(guān)代謝產(chǎn)物過量聚積,進而對機體造成損害的病理狀態(tài)。OS和炎癥可隨年齡的增加而增加[1],導(dǎo)致氣道重塑及肺功能變化[2],在各類呼吸系統(tǒng)疾病中均發(fā)揮作用。8-異前列腺素(8-isoprostane,8-iso-PG)是一種能準(zhǔn)確、穩(wěn)定的反映體內(nèi)脂質(zhì)OS水平的理想的生物標(biāo)記物,被廣泛用于OS損傷的研究。現(xiàn)就8-iso-PG在呼吸系統(tǒng)疾病OS損傷機制中應(yīng)用的研究進展作一綜述。

1 8-iso-PG

自由基和活性氧催化細(xì)胞膜上的花生四烯酸脂質(zhì)過氧化產(chǎn)生多種異前列腺素的異構(gòu)體,其中8-iso-PG是異構(gòu)前列腺素中最主要的成分。8-iso-PG化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定,在OS狀態(tài)下大量生成,形成過程不易受食物脂質(zhì)含量的影響。Kurti等[3]的研究就指出系統(tǒng)性8-iso-PG僅在運動量少的男性受試者進食中、高脂飲食后會有所增加,而在氣道中無明顯變化。8-iso-PG可以被氧自由基清除劑抑制,8-iso-PGF2α具有特征性F前列腺素環(huán),是異構(gòu)前列腺素中研究最多的一種,存在于人體液及組織中,肺組織最多。8-iso-PGF2α具有較強的極性,OS 損傷可使細(xì)胞膜上酯化的8-iso-PGF2α增多,細(xì)胞完整性受到破壞,流動性發(fā)生改變,從而導(dǎo)致細(xì)胞的結(jié)構(gòu)及功能受損,甚至死亡,是多種呼吸疾病致病過程中重要的病理介質(zhì)。8-iso-PG的降解主要是通過脫氫、C13位雙鍵裂解和β氧化而實現(xiàn),最終通過尿液排出體外。

2 常見呼吸系統(tǒng)疾病中的OS損傷

2.1支氣管哮喘(哮喘) 哮喘是兒童時期常見的呼吸系統(tǒng)疾病,我國總體患病率為1.24%。氣道炎癥是氣道高反應(yīng)性及所有類型哮喘的共同病理基礎(chǔ),存在于哮喘的整個病程。多項研究已證實哮喘患者體液中8-iso-PG水平較健康人群升高,并與哮喘嚴(yán)重程度、發(fā)作次數(shù)及OS呈正相關(guān)[4-6],因此8-iso-PG是反映哮喘患者氣道炎癥和OS水平的有效指標(biāo)。Barreto等[7]在運動性支氣管痙攣兒童的研究中發(fā)現(xiàn)OS在氣道高反應(yīng)性中起到一定作用。Wan等[8]的研究證實了哮喘患者8-iso-PG水平呈顯著季節(jié)性改變,為季節(jié)性哮喘發(fā)作提供病理依據(jù)。但是8-iso-PG水平在輕度哮喘患者可能無明顯改變[9]。

哮喘的新型中心假說認(rèn)為母親產(chǎn)前創(chuàng)傷性應(yīng)激可導(dǎo)致兒童期哮喘患病風(fēng)險增加且肺功能減退,而OS在其中起關(guān)鍵作用。通過檢測8-iso-PG評估母體內(nèi)OS水平及抗氧化狀態(tài)可對該致病機制下的兒童呼吸結(jié)局進行研究。而有關(guān)哮喘患者中8-iso-PG的相關(guān)研究有必要進一步進行,并量化具有臨床意義的檢測值范圍,這對哮喘患者OS機制的研究及哮喘診斷、治療、評估預(yù)后均有重要價值。

2.2COPD我國COPD患病率高達(dá)8.2%,而氧化和抗氧化失衡是其重要發(fā)病機制之一。Ko等[10-11]的研究表明在COPD患者中8-iso-PG濃度較對照組增加,且急性期水平高于穩(wěn)定期。吸煙可導(dǎo)致COPD患者體內(nèi)OS水平急性增加[13]。過量的氧自由基在多個方面參與COPD病理生理過程,8-iso-PG可作為評估COPD患者病情程度、進展及急性發(fā)作的有效生物標(biāo)記物。Fisher-Wellman等[12]的研究已經(jīng)證實,老化和呼吸道疾病的發(fā)展都伴隨著更高的氣道8-iso-PG水平。Kurti等[13]的一項在老年人群中進行的研究也表明老年女性較老年男性及年輕對照組具有更高的氣道8-iso-PG水平。而更多的超越年齡、性別背后的潛在致病因素值得我們進一步探索。

2.3OSAHSOSAHS是一種病因不明的睡眠呼吸疾病,特征表現(xiàn)為夜間睡眠時正常氧與低氧反復(fù)交替。Carpagnano等[14]和Antonopoulou等[15]的研究證實炎癥和OS是OSAHS患者的呼吸道特征,并且8-iso-PG水平與OSAHS嚴(yán)重程度相關(guān)。Minoguchi 等[16]的研究提示OSAHS患者中8-iso-PGF2α水平升高,且重度患者高于輕度患者,經(jīng)無創(chuàng)呼吸機持續(xù)正壓通氣治療后可明顯下降,故8-iso-PGF2α可作為評價OSAHS患者OS損傷程度及評估治療效果的可靠指標(biāo)。Cherneva等[17]的研究證實8-iso-PG可作為非嗜睡性O(shè)SAHS患者血管損傷的標(biāo)志物。Wang等[18]在大鼠動物模型中證明間歇性低氧可激活Nrf2/HO-1信號通路,引起8-iso-PG等一系列炎性因子的改變。OSAHS與2 型糖尿病在危險因素、流行病學(xué)和發(fā)病機制方面具有相關(guān)性,OSAHS被認(rèn)為是2型糖尿病發(fā)病的獨立危險因素。近年來研究發(fā)現(xiàn),氧化產(chǎn)物過多可致胰島β細(xì)胞損傷甚至凋亡,而慢性間歇性低氧加劇了OS,因此OS可能是2型糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展的源頭。Badran等[19]研究證實慢性間歇性低氧引起糖尿病小鼠血管一氧化氮合酶解耦,加劇內(nèi)皮功能障礙,過程中8-iso-PG水平升高,進而解釋了OS對糖尿病小鼠的不利影響。因此,研究8-iso-PG的作用機制有助于明確OSAHS相關(guān)的一系列代謝疾病的致病機制并提供診療新思路。

2.4ARDS ARDS是臨床常見的呼吸系統(tǒng)急危重癥,病死率高達(dá)40%,其發(fā)病與肺部炎癥反應(yīng)過度及表達(dá)失控相關(guān),肺泡上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及中性粒細(xì)胞通過釋放多種因子參與并介導(dǎo)炎性反應(yīng)過程。8-iso-PG是ARDS患者氣道OS狀態(tài)的敏感標(biāo)記物,通過對8-iso-PG的檢測有助于對ARDS 發(fā)病機制及炎癥過程的認(rèn)識。我國張文彬等[20]證明通過檢測機械通氣患者呼出氣冷凝液中8-iso-PG水平可以了解肺部OS程度,有助于中重度ARDS的診斷和病情評估。但Vaschetto 等[21]的研究表明ARDS 和非ARDS患者呼出氣冷凝液中的8-iso-PG水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.5肺結(jié)節(jié)病 肺結(jié)節(jié)病是一種非干酪樣壞死的上皮肉芽腫病變,可侵犯全身各器官,最常累及肺部及肺門、縱隔淋巴結(jié)。肺結(jié)節(jié)病病因及發(fā)病機制不明,Piotrowski等[22]在肺結(jié)節(jié)病患者中檢測到8-iso-PG水平升高,推測其致病過程與OS損傷相關(guān)。對8-iso-PG等炎性指標(biāo)的研究可為明確肺結(jié)節(jié)病疾病進展、預(yù)后及氣道炎癥情況、纖維化水平提供途徑。

2.6囊性纖維病 囊性纖維病是由基因缺陷所致的遺傳性疾病,Montuschi等[23]在囊性纖維病患者中測得8-iso-PG水平升高,呼出氣中8-iso-PG的水平變化提示囊性纖維病患者氣道的氧化環(huán)境發(fā)生了改變[24]。上皮表面氧化環(huán)境的改變可能導(dǎo)致進行性肺部疾病的發(fā)生。推測OS損傷機制在囊性纖維病患者致病過程中亦發(fā)揮作用,并可通過8-iso-PG量化OS水平。

2.7間質(zhì)性肺病(interstitial lung disease,ILD) ILD確切的病因及發(fā)病機制尚不清楚,但已有研究認(rèn)為OS在ILD的發(fā)生、發(fā)展中起了關(guān)鍵作用[25]。特發(fā)性肺纖維化和肺結(jié)節(jié)病患者的肺泡灌洗液中游離8-iso-PG水平顯著增加[26]。有試驗證明8-iso-PG是反映ILD 氣道炎癥及OS情況、判斷疾病嚴(yán)重程度、評價抗氧化藥物療效的有效指標(biāo)[27]。但8-iso-PG在ILD 發(fā)病中所起的作用尚不十分清楚,可能與氧化損傷后肺泡基底膜破壞、肺泡上皮屏障受損導(dǎo)致大量細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)聚集,同時促使成纖維細(xì)胞增生、細(xì)胞外基質(zhì)沉積,最終參與肺纖維化的形成相關(guān)。

2.8石棉肺或硅沉著病 石棉肺是長期吸入石棉粉塵并沉積于呼吸細(xì)支氣管和肺泡壁所致引起進行性、不可逆的肺間質(zhì)炎癥和纖維化,有研究證實石棉肺患者體內(nèi)的8-iso-PG含量升高[28-29]。硅沉著病是主因長期吸入含游離SiO2粉塵微粒而引起的以硅結(jié)節(jié)形成和肺廣泛纖維化為病變特征的疾病。晶態(tài)SiO2顆粒與吞噬細(xì)胞的相互作用以及伴發(fā)纖維源性細(xì)胞因子的釋放發(fā)生的炎癥被認(rèn)為是纖維化發(fā)生前的早期事件的基礎(chǔ)。SiO2粒子可誘發(fā)OS并參與硅沉著病相關(guān)的致癌作用。理想的生物標(biāo)記物是在纖維化開始之前就可以評估疾病發(fā)生的早期事件和炎癥階段。Fukui等[30]的研究通過檢測8-iso-PGF2α和羥基十八二烯酸水平探索SiO2所致的肺部OS早期階段變化情況。由于石棉肺和肺硅沉著病均不可治愈,因此基于致病機制的早期臨床干預(yù)具有重要意義。

3 小結(jié)

OS損傷參與多種呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展過程,控制OS水平可減輕氧自由基對血管、組織、器官的損傷。合理生物標(biāo)記物的選擇應(yīng)考慮其相對易測性、穩(wěn)定性、敏感度和檢測過程患者的耐受性等。8-iso-PG是反映體內(nèi)OS狀態(tài)較穩(wěn)定的生物標(biāo)記物,對8-iso-PG的深入研究可為體內(nèi)氧化與抗氧化平衡機制提供必要的分子生物學(xué)基礎(chǔ),從而提高對OS相關(guān)疾病的認(rèn)識。通過研究8-iso-PG在呼吸系統(tǒng)致病過程中的作用,有望使此類生物標(biāo)記物檢測從科研走向臨床,這將為探索各種OS損傷相關(guān)性疾病提供更廣闊的思路及研究背景。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突