慢性阻塞性肺疾病合并外周血管疾病研究進展

鄭琦 曾曉麗 包海榮 劉曉菊

蘭州大學第一醫院老年呼吸科730000

COPD是一種常見的、可以預防和治療的疾病,以持續呼吸道癥狀和氣流受限為特征,通常是由于明顯暴露于有毒顆粒或氣體造成氣道和/或肺泡異常所引起[1]。外周血管疾病是一組慢性、進行性外周循環功能障礙綜合征。COPD患者外周血管疾病常累及頸動脈、下肢動脈、肺動脈及下肢靜脈,顯著影響患者健康狀況、運動能力及預后[2-4]。COPD合并外周血管疾病起病隱匿、臨床表現無特異性、不易早期發現,如何早期發現、早期預防、改善患者生活質量及預后是臨床診療的目標。本文就COPD合并外周血管疾病的流行病學、發生機制、早期發現及預防進行綜述。

1 COPD合并外周血管疾病的流行病學

1.1COPD與頸動脈粥樣硬化 動脈粥樣硬化是一種以脂質沉積、血管平滑肌細胞及纖維結締組織增生、細胞凋亡和局部炎癥為特征的慢性炎癥過程,與心、腦血管疾病的發生有著密切關系。頸動脈粥樣硬化是缺血性腦卒中的主要原因,超聲測定動脈內膜中層厚度(intima-media thickness,IMT)和動脈粥樣斑塊是評估動脈粥樣硬化的有效指標[5]。Golpe等[6]對127 例COPD患者和80 例非COPD患者的橫斷面研究發現,COPD組平均頸動脈IMT為0.82 mm,顯著高于非COPD組的0.73 mm;頸動脈壁增厚及頸動脈斑塊發生率在COPD組分別為65.3%和61.4%,亦高于非COPD組 的47.5% 和46.2%。Ambrosino等[5]對1 231例COPD患者及4 222例非COPD患者的薈萃分析顯示COPD患者頸動脈斑塊發生的絕對風險為43.4%,遠高于非COPD患者的25.7%。COPD患者腦卒中發病率增高,中國臺灣一項大型隊列研究對比1 918例COPD急性加重患者和7 672例非COPD患者,發現COPD急性加重患者腦卒中的發生率為7.6/千人年,高于非COPD患者的5.8/千人年[2]。研究發現肺功能損害程度與頸動脈粥樣硬化密切相關,Kudo等[7]的研究發現352例輕、中、重度COPD患者平均頸動脈IMT 分別為0.72、0.73、0.78 mm,提示肺功能越差,頸動脈IMT 越厚,動脈粥樣硬化風險越大;另一研究顯示253例輕、中、重度COPD患者頸動脈壁增厚發生率分別為69.0%、78.8%、90.0%,與無氣流受限者相比,第一秒用力呼氣容積占預計值百分比(forced expiratory volume in the first second in percent of predicted,FEV1%pred)＜50%的COPD患者頸動脈壁增厚風險增加6 倍以上,FEV1%pred 每增加10%,頸動脈粥樣硬化的風險下降14%,FEV1/FVC 增加1%,頸動脈粥樣硬化的風險下降4%[8]。

1.2COPD與下肢外周動脈疾病 外周動脈疾病(peripheral arterial disease,PAD)指除腦和冠狀動脈之外外周動脈狹窄/閉塞性疾病,包括頸動脈、主動脈、髂動脈及下肢動脈等,最常累及下肢動脈[9]。狹義的PAD 指下肢動脈粥樣硬化性狹窄/閉塞性病變。踝肱指數是在踝部及肱動脈處測量的收縮壓的比值,是PAD 的常見診斷指標。一項來自德國31 個研究中心的大規模前瞻性隊列研究顯示2 714例COPD患者PAD 的發生率為8.8%,遠高于非COPD患者的5.9%[3]。另一項瑞士的前瞻性研究顯示COPD組患者PAD 發生率為43%,亦明顯高于非COPD組的24%[10]。PAD 發生亦與COPD嚴重程度有關,Houben-Wilke等[3]的研究顯示慢性阻塞性肺疾病全球防治倡議(Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease,GOLD)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級COPD患者PAD 發生率分別為5.1%、7.4%和11.1%,表明肺功能越差,PAD 發生率越高;COPD綜合評估A、B、C、D 組患者PAD 發生率分別為5.2%、7.1%、7.1%和10.3%,提示PAD 在嚴重COPD患者中發生率更高。

1.3COPD與靜脈血栓栓塞癥 靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)包括深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis,DVT)和肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism,PTE)。計算機斷層肺動脈造影、下肢靜脈超聲及造影是目前臨床常用的VTE的檢查方法。研究表明COPD患者罹患VTE 風險增高。Park[11]的一項回顧性隊列研究顯示男性COPD組DVT 及肺栓塞發生率(712.6/10萬、1 244.3/10 萬)顯著高于男性非COPD組(139.5/10萬、106.4/10萬);女性COPD組DVT 及肺栓塞發生率(540.6/10萬、1 110.1/10萬)顯著高于女性非COPD組(137.1/10 萬、119.2/10 萬);研究表明GOLDⅢ、Ⅳ級COPD人群VTE 風險高出無氣流受限人群2倍[12]。VTE風險還與COPD嚴重程度相關,英國臨床實踐研究數據庫的數據顯示GOLDⅡ級COPD患者VTE 發生率比GOLDⅠ級高17%[13]。另一研究亦表明FEV1/FVC及FEV1%pred與VTE風險負相關[14]。

2 COPD合并外周血管疾病的發生機制

2.1缺氧 COPD患者存在運動時或急性加重期間歇性缺氧加重、持續性缺氧或慢性呼吸衰竭。缺氧可通過多種機制參與COPD患者血管疾病的發生、發展。(1)缺氧誘導因子1是細胞對低氧反應的關鍵調節因子,當細胞氧供減少時,缺氧誘導因子1可誘導血管內皮生長因子等多種血管生成因子高表達,引起血管內、外膜增殖,進一步降低氧氣的跨內膜轉運,促進動脈粥樣硬化形成;(2)缺氧刺激血管平滑肌細胞增殖和遷移,參與血管壁重塑,導致血管腔狹窄[15];(3)慢性缺氧激活腎素-血管緊張素系統,致內皮功能障礙、血管收縮和血栓形成[16];(4)缺氧促進巨噬細胞對膽固醇的攝取,增加泡沫細胞形成,這是動脈粥樣硬化及不穩定斑塊形成的關鍵[16];(5)缺氧可通過降低內皮血栓調節蛋白的表達或激活X 因子參與血小板活化,活化的血小板釋放炎癥趨化因子并募集炎癥細胞,形成血小板-單核細胞聚集體,是動脈粥樣硬化血栓形成的早期過程,COPD患者血循環中該聚體水平升高[17];(6)缺氧引起繼發性紅細胞增多,增加血液黏滯度,導致血流緩慢,形成血液高凝、易栓狀態;(7)缺氧引起呼吸困難致患者活動受限且常久坐不動,通過改變血壓、血脂、胰島素敏感性等參與外周血管疾病的發生、發展。

2.2氧化應激 氧化應激是機體氧化-抗氧化失衡,導致組織損傷的狀態,是COPD發生、發展的重要機制。吸煙是COPD的主要危險因素,香煙煙霧中含有大量的氧自由基,其通過損傷血管內皮細胞膜,下調內皮細胞一氧化氮合酶的表達和功能而促進動脈粥樣硬化[18];同時氧化應激增加單核/巨噬細胞清道夫受體表達,增加脂質攝取,促進血管平滑肌細胞增殖并遷移進入內膜,產生細胞外基質積聚在斑塊中,形成纖維性病變致血管壁纖維化,最終形成富含脂質核心的纖維斑塊,參與外周血管疾病的發生[19]。MRI檢查分析88例COPD患者和270例非COPD患者頸動脈斑塊成分,發現COPD患者頸動脈斑塊中脂質核心的出現更為普遍,是非COPD者2 倍以上,其風險與FEV1%pred及FEV1/FVC 顯著負相關[8]。此外,氧化應激也通過基質金屬蛋白酶和血小板活化參與動脈粥樣硬化和外周血管疾病的發生[15]。

2.3胰島素抵抗 胰島素抵抗是指胰島素作用的靶器官對胰島素作用的敏感性及反應性降低的狀態,是糖尿病的主要發病機制。我國研究顯示COPD組糖尿病患病率為4.1/千人年,較非COPD組的3.4/千人年增高[20]。胰島素抵抗對血管的損傷主要表現為動脈粥樣硬化,可能機制是氧化應激增加內皮源性一氧化氮的降解,氧化應激致內皮源性一氧化氮合酶活化不足,降低了一氧化氮的生物利用度,引起內皮依賴性血管舒張功能減低,內皮功能障礙,參與動脈粥樣硬化過程。內皮功能障礙通過改變胰島素跨毛細血管滲透到外周組織又加重胰島素抵抗,形成動脈粥樣硬化的惡性循環[18]。

2.4全身炎癥反應 吸煙是COPD最重要的危險因素,香煙煙霧或其他有害顆粒進入呼吸道,引發以肺泡巨噬細胞、中性粒細胞、細胞毒性T 細胞1、Th1和Th17 T 淋巴細胞等增多的肺部炎癥,同時也伴隨全身炎癥反應的增加,研究顯示COPD患者白細胞、C 反應蛋白(C-reactive protein,CRP)、纖維蛋白原、IL-6、IL-8 和腫瘤壞死因子α等全身炎癥反應標記物升高[21]。活化的巨噬細胞和T淋巴細胞刺激釋放細胞因子,誘導內皮細胞黏附分子表達增加,致循環中白細胞附壁并遷移至血管內膜,IL 刺激肝細胞產生CRP,進一步促進和放大炎癥反應過程,同時促進巨噬細胞對低密度脂蛋白的吸收,參與斑塊形成[16]。全身炎癥反應通過激活血管內皮細胞,使一氧化氮表達減少,而內皮素表達增加致血管舒張功能減低,導致血管內皮功能障礙。超聲測定血流介導的血管擴張是評估血管內皮功能的方法,一項臨床薈萃分析顯示COPD患者血流介導的血管擴張值顯著低于非COPD組,提示COPD患者存在內皮功能障礙[22]。全身炎癥反應致血液高凝狀態參與COPD患者外周血管疾病的發生,研究發現COPD患者D-二聚體、血漿纖維蛋白原、血漿組織型纖溶酶原激活物、組織因子促凝活性及凝血酶-抗凝血酶復合物等凝血標志物水平升高,纖溶酶原激活物抑制物1水平下降,提示血液高凝低纖溶狀態;其血漿中分離出的纖維蛋白凝塊血管密度更高、對裂解更具抵抗性,且與CRP水平升高相關[23-24],表明COPD患者血液高凝狀態與全身炎癥反應有關。此外,COPD患者持續慢性炎癥致器官不能恰當修復由氧化應激致脫氧核糖核酸損傷導致的結構改變,以及反復的細胞分裂致端粒縮短,加速衰老,引起全身并發癥如高血壓、高血糖和高脂血癥等的提早發生,加速動脈粥樣硬化過程[25]。

2.5自主神經功能障礙 自主神經系統由交感神經和副交感神經兩大主要分支組成,二者共同作用平衡自主效應器官的功能。研究顯示COPD患者自主神經功能障礙表現為靜息心率增高、壓力反射敏感性及心率變異性降低、呼吸性竇性心律失常減少及運動后肌肉交感神經活動增高和心率恢復延遲,提示COPD患者靜息交感神經過度興奮,低氧血癥、高碳酸血癥、呼吸做功增加、全身炎癥反應、擬交感神經藥物的使用及由氣道阻塞引起的胸內壓力波動增加等參與導致交感神經過度興奮[26],破壞了正常生理條件下由內皮細胞釋放的舒張因子和交感神經末梢釋放的收縮因子共同作用維持血管張力的平衡,致血管內皮功能障礙,交感神經過度興奮亦通過升高兒茶酚氨水平誘導巨噬細胞進入血管腔、增加內皮細胞攝取低密度脂蛋白等,促進動脈粥樣硬化的發生[27]。

3 外周血管疾病對COPD患者的影響

合并外周血管疾病能夠顯著影響COPD患者健康狀況、運動能力及預后。研究顯示合并PAD 患者圣喬治呼吸問卷及慢性阻塞性肺疾病評估測試評分高于單純COPD者,提示合并PAD 患者健康狀況更差;合并PAD 患者6分鐘步行距離為356 m,顯著短于單純COPD患者的422 m,表明合并PAD 降低COPD患者運動能力[3]。B?rvik等[4]的研究表明合并VTE 患者總體死亡率為單純COPD者的5倍,GOLD Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ/Ⅳ級COPD合并VTE患者病死率分別為17.1%、18.3%和50.2%,均高于同級單純COPD患者的0.2%、2.8%和5.6%,表明合并VTE顯著增加COPD患者病死率[4]。

4 COPD合并外周血管疾病的早期發現和預防

頸動脈粥樣硬化作為腦卒中的主要原因,亦是心血管風險的預測因子[7],研究發現其與氣流受限程度顯著相關[8],腦卒中的主要危險因素如高血壓、吸煙、運動不足、糖尿病、飲酒、心理社會壓力、心臟原因等在COPD患者中常常存在[28],因此,對COPD患者,尤其存在上述危險因素及多病共存時,早期行頸動脈超聲檢查對評估腦卒中及心血管風險具有重要意義。COPD患者合并PAD 與高齡、吸煙、高甘油三脂、高血壓、糖尿病等因素有關[3],故對其早期行踝肱指數測量及下肢動脈超聲檢查、早期篩查PAD 并合理治療,防止患者發展為運動不耐受,改善患者運動能力。李有霞等[29]的研究顯示對于年齡≥70歲、臥床≥3 d、有DVT 或既往VTE或卒中史、存在肺炎、肺源性心臟病、動脈栓塞、心房纖顫、下肢水腫、血腦利鈉肽升高＞1 200 ng/L 或D-二聚 體≥2 000μg/L 的COPD患者,尤其是存在臥床≥3 d、下肢水腫、D-二聚體≥2 000μg/L等高危因素時,建議盡快行計算機斷層肺動脈造影檢查以明確是否伴發肺動脈栓塞。對于不能用肺源性心臟病和低蛋白血癥解釋的單側下肢浮腫,需要警惕DVT的發生;而部分DVT 患者亦無下肢水腫表現,可能與靜脈栓子未完全阻塞血管或側支循環已建立有關,對此類患者,若存在上述危險因素,建議常規行下肢靜脈加壓彩超檢查明確是否發生DVT。

對于存在上述卒中、PAD 及VTE風險的COPD患者,應及早預防。抗血小板治療可降低動脈粥樣硬化血栓事件中的心血管風險。研究發現抗血小板治療可顯著降低COPD患者急性加重后1年病死率[30],故有人建議在COPD急性加重后應考慮常規使用低劑量阿司匹林[31]。目前國內外大多采用VTE 風險評估模型如caprini風險評估模型、Wells 評 分、修正的Geneva 量 表、Autar 量 表、Padua量表等評估VTE風險,研究表明COPD住院患者若VTE風險增加,除非有活動性出血等禁忌證,否則應采取措施預防血栓形成[31]。臨床主要采取低分子量肝素、低劑量普通肝素、磺達肝癸鈉、華法林和新型口服抗凝藥物如達比加群、利伐沙班、阿哌沙班及阿司匹林等抗栓藥物進行預防和治療。法國一項基于因COPD急性加重導致機械通氣的多中心研究表明低分子量肝素顯著降低DVT 風險[31]。研究顯示新型口服抗凝藥物如達比加群、利伐沙班、阿哌沙班等較華法林可降低出血風險,尤其是顱內出血風險[32]。對于高出血風險患者,應給予逐段加壓彈力襪、間歇性氣動加壓等機械預防措施預防VTE發生[31]。

5 小結

COPD患者外周血管疾病高發,其機制可能與缺氧、氧化應激、胰島素抵抗、全身炎癥反應、自主神經功能障礙等有關。合并外周血管疾病顯著影響患者健康狀況、運動能力及預后,臨床醫師在工作中應提高對COPD合并外周血管疾病的認識,早期篩查、早期發現與干預,以提高患者生活質量,改善患者預后。

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