苯甲醛參與的C-N酰化反應(yīng)研究進(jìn)展

楊 春

（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院長(zhǎng)三角綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心， 浙江 杭州 310014）

0 前言

酰胺鍵廣泛存在于天然產(chǎn)物，藥物和高分子材料中[1]。近年來，許多酰胺類化合物已被證明能有效治療癌癥[2]，阿爾茨海默病[3]和高血壓[4]。所以酰胺鍵的構(gòu)建在有機(jī)合成中是非常重要的。常見的構(gòu)建酰胺鍵方法有，用羧酸衍生物進(jìn)行酰化，氧化亞胺來構(gòu)建酰胺鍵，重排反應(yīng)等[5]。而用苯甲醛作為酰化試劑，因其原子經(jīng)濟(jì)性高，安全，綠色等優(yōu)點(diǎn)近年來受到了廣泛的關(guān)注。

1 伯胺

伯胺的與苯甲醛類化合物的酰化反應(yīng)報(bào)道較多。2008年，Reddy[6]就開發(fā)出了一種不需要添加劑的氧化偶聯(lián)方法。收率達(dá)到了75%（Scheme 1）。

Scheme 1

2012年，Ghosh課題組[7]報(bào)道了用廉價(jià)的銅催化的氧化酰化方法（Scheme 2）。這種方法能夠以較高的收率合成伯、仲、叔胺類化合物，而且反應(yīng)條件溫和。一些手型胺類化合物也能在不消旋的情況下合成相應(yīng)的酰胺。與此同時(shí)，這種方法還能高效地合成抗心律失常藥N-乙酰基普魯卡因胺。

Scheme 2

Ghosh課題組[8]又開發(fā)了以硫酸亞鐵為催化劑，TBHP為氧化劑，碳酸鈣作為堿的氧化酰化體系。該體系對(duì)伯胺，仲胺的酰化同樣有效（Scheme 3）。

Scheme 3

2016年，Guo等人[9]報(bào)道了鈷催化的脫氫偶聯(lián)反應(yīng)（Scheme 4）。在反應(yīng)過程中，鈷和碘離子起到共催化的作用。作者提出，TBHP分解產(chǎn)生的tBuO·/tBuOO·才是活性氫的捕捉單位，而不是IO-/IO2-/IO3-。

Scheme 4

2 仲胺

仲胺與苯甲醛類化合物的反應(yīng)報(bào)道也比較多。Seo課題組[10]在2008年報(bào)道了一種用Ln[N（SiMe3）2]3（Ln=La， Sm， and Y）作為催化劑的酰化反應(yīng) （Scheme 5）。催化酰化反應(yīng)的活性La＞Sm≈Y。該反應(yīng)體系下不用添加氧化劑、堿。在不加熱，無光照的條件下就能有較高的收率，產(chǎn)率高達(dá)98%。

Scheme 5

2012年，Zhu等[11]開發(fā)了一種CuI和吡啶衍生物共催化的反應(yīng)體系，并且應(yīng)用到仲胺的氧化酰化反應(yīng)中（Scheme 6）。該體系只用了少量的銅和吡啶衍生物，就能高效地催化芳香醛的酰化反應(yīng)，而且反應(yīng)的副產(chǎn)物是水。肉桂醛與仲胺的反應(yīng)同樣適用于該反應(yīng)體系。同時(shí)，空氣作為一種綠色的氧化劑也參與該反應(yīng)，是一種安全、綠色、經(jīng)濟(jì)的合成酰胺的方法。

Scheme 6

2015年，Deshidi等[12]在不加金屬催化劑的條件下進(jìn)行酰化反應(yīng)（Scheme 7）。成功的完成了仲胺與芳香醛的交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)率達(dá)到了82%。

Scheme 7

2015年，Yang等[13]實(shí)現(xiàn)了在不加金屬催化劑的條件下脂肪醛和芳香醛的酰化反應(yīng)（Scheme 8），伯胺和仲胺都能得到相應(yīng)的酰化產(chǎn)物，而且反應(yīng)條件溫和。與此同時(shí)，該反應(yīng)在有機(jī)溶劑和水溶液中都能進(jìn)行。

Scheme 8

2016年，Saikia課題組[14]將分散的鈀納米顆粒固定在一個(gè)氨基功能化的納米級(jí)金屬M(fèi)IL-101（Cr）上。 由此產(chǎn)生的 Pd/NH2-MIL-101（Cr） 是一種有效的異構(gòu)催化劑，它可以利用過氧化氫作為氧化劑，在無溶劑條件下，對(duì)醛類進(jìn)行氧化處理。同時(shí)，催化劑很容易就能回收和再循環(huán)，沒有任何顯著的催化活性損失。Saikia利用該催化劑實(shí)現(xiàn)了無溶劑條件下仲胺的氧化酰化反應(yīng)（Scheme 9）。

Scheme 9

3 酰胺

酰胺類化合物與苯甲醛類化合物的酰化反應(yīng)報(bào)道的比較少。2008年，Wang等[15]開發(fā)了一種銅催化的酰化反應(yīng)方法（Scheme 10）。在NBS的參與下能合成一系列的酰胺化合物。是一種簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)、實(shí)用的合成酰胺的方法。

Scheme 10

2012年，Zhang等[16]在不添加其他試劑的條件下，用Shvo’s催化劑實(shí)現(xiàn)了醛類與內(nèi)酰胺、惡唑烷酮、咪唑啉二酮的酰化反應(yīng)（Scheme 11）。其中，α，β不飽和醛參與的酰化反應(yīng)收率較高。

Scheme 11

2013年，Bian等[5]用鈀催化酰胺與醛完成交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)（Scheme 12）。該反應(yīng)對(duì)甲基、氟、氯、溴等官能團(tuán)有很好的適應(yīng)性。反應(yīng)經(jīng)歷了PdⅡ/PdⅣ循環(huán)，收率達(dá)到了 81%。

Scheme 12

2013年，Wang等[17]用鐵作為催化劑實(shí)現(xiàn)了酰胺與醛的氧化偶聯(lián)反應(yīng) （Scheme 13）。作者提出，反應(yīng)過程中醛與催化量的鹵素生成了酰鹵中間體，促進(jìn)了酰化反應(yīng)，提高了產(chǎn)率。

Scheme 13

2016年，Aruri課題組[18]首次實(shí)現(xiàn)了酰胺與醛在無金屬催化劑的條件下的偶聯(lián)反應(yīng)（Scheme 14）。甲苯與芐醇同樣適用于該I2/TBHP催化體系。作者提出，該反應(yīng)同樣是經(jīng)歷了自由基反應(yīng)的過程。在H2O18的標(biāo)記實(shí)驗(yàn)中說明，甲苯做酰化試劑時(shí)，酰胺中的O來源于水。

Scheme 14

4 小結(jié)

苯甲醛是一個(gè)應(yīng)用十分廣泛的試劑，近年來苯甲醛的氧化酰化反應(yīng)受到了廣泛的關(guān)注。與傳統(tǒng)的羧酸衍生物酰化相比，苯甲醛的氧化酰化具有原料更穩(wěn)定，綠色，原子經(jīng)濟(jì)性高等優(yōu)點(diǎn)。目前伯胺與仲胺的氧化酰化反應(yīng)研究的較多，而酰胺的氧化酰化反應(yīng)研究的相對(duì)較少。因此，酰胺與苯甲醛的氧化酰化反應(yīng)研究具有廣闊的發(fā)展前景。