阿瑞吡坦治療CINV的研究和護理進展（綜述）

劉愛華

化療所致惡心嘔吐（CINV）是常見的不良反應。嚴重的惡心嘔吐導致患者丟失大量體液、電解質紊亂、營養失調，嚴重影響患者生活質量[1]。阿瑞吡坦作為神經激肽-1（NK-1）受體拮抗劑聯合5-HT3受體阻滯劑和糖皮質激素可有效預防致吐性化療藥物引起的強烈惡心嘔吐[2]。本文總結阿瑞吡坦三聯療法在臨床防治腫瘤化療所致惡心嘔吐中的應用研究情況，為CINV患者的治療和護理提供借鑒。

1 阿瑞吡坦治療CINV的原理

5-羥色胺（5-HT3）和P物質（Substance P）是嘔吐反射中的神經遞質。化療藥物激活胃腸道嗜鉻細胞釋放5-HT3，5-HT3與其受體結合向髓質內的化學感受器嘔吐中樞發送信號，導致嘔吐發生；P物質在中樞和外周神經系統均有分布，是神經細胞和胃腸道內分泌細胞產生的神經激肽，與神經激肽-1（NK-1）受體的親和力最大，通過NK-1通路引發嘔吐[3]。2003年美國食品和藥品管理局批準阿瑞吡坦上市，該藥物作為第一個NK-1受體拮抗劑與其受體結合，阻斷P物質有效預防CINV[4]。

2 阿瑞吡坦三聯療法治療CINV的常規方案和優勢

2017年美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）[5～6]推薦阿瑞吡坦用法和用量：第1天化療開始前口服阿瑞吡坦125 mg，第2天和第3天均為80 mg。2016年多國癌癥支持治療協會（MASCC）和歐洲腫瘤協會（ESMO）推薦的指南均指出對預防高致吐性化療方案和以鉑類為基礎的化療方案所致的CINV通常采用三聯療法，即5-HT3受體阻滯劑+NK-1受體拮抗劑+糖皮質激素，對預防急性和遲發性CINV合并高度和中度催吐性化療方面顯示良好的臨床療效[7]。三聯療法發揮了阿瑞吡坦對中樞性嘔吐反應的控制，又通過5-HT3受體阻滯劑抑制急性嘔吐反應，聯合糖皮質激素抗炎、抗過敏、抗毒素和免疫抑制等作用，阻止炎癥反應和免疫反應，多重機制控制CINV。

3 阿瑞吡坦三聯療法在臨床腫瘤化療方案中的應用

3.1 消化系統腫瘤 結直腸癌是消化系統常見的惡性腫瘤，一般采用以奧沙利鉑為基礎的化療方案。美國NCCN指南指出中度催吐性化療方案中使用鉑類和伊立替康者推薦使用阿瑞吡坦[5]。Aridome K等[8]對日本18個機構117例以奧沙利鉑或伊立替康為基礎化療的結直腸癌患者進行多中心、開放性、二期臨床隨機對照試驗，評估阿瑞吡坦在預防CINV的效果，試驗組采用5-HT3受體阻滯劑+阿瑞吡坦+減量的地塞米松，對照組僅使用5-HT3受體阻滯劑+地塞米松（標準止吐方案），結果對照組和試驗組總過程的完全應答率分別為79.6%和79.7%，差異無統計學意義。Bubalo JS等[9]的結果與此一致。然而阿瑞吡坦作為CYP3A4酶的底物和抑制劑能增加血漿地塞米松的濃度[10]。結直腸癌患者在長期化療中，阿瑞吡坦可以幫助進行糖皮質激素的管理，減少預防CINV的激素用量，提高患者的機體免疫。Oyama K等[11]評估阿瑞吡坦三聯療法對采用S-1（5-氟尿嘧啶類似物）和順鉑化療的72例胃癌患者CINV的療效評價，91.6%的患者在整個過程獲得完全緩解，78.6%的患者能維持正常的生活，可見三種藥物聯合治療很好地抑制了胃癌患者CINV癥狀。肝動脈栓塞化療（TACE）和肝動脈灌注化療（HAIC），提高肝癌患者生存率。Nishikawa T等[12]研究阿瑞吡坦三聯療法對行TACE或HAIC患者的影響，結果非阿瑞吡坦組報告有50%的患者發生CINV，而三聯療法組僅為6.2%，后者在肝功能紊亂程度、惡心嘔吐發生頻率、血漿凝血酶原活動度、血漿膽紅素水平都有明顯降低，可能預示著NK-1受體拮抗劑對肝功能紊亂有潛在的預防作用。因此三聯療法對接受鉑類TACE或HAIC的肝細胞癌患者預防CINV有良好的效果。

3.2 婦科腫瘤 婦科腫瘤化療方案常以鉑類藥物為主，含鉑類的化療藥物使患者惡心嘔吐發生率高達50%以上。Maehara M等[13]將婦科腫瘤行TC方案化療的26例患者隨機分為試驗組和對照組，對照組采用標準止吐方案，試驗組采用阿瑞吡坦三聯療法，結果試驗組所有患者無論在急性期還是延遲期均無惡心嘔吐，整體食物攝入情況良好，可見阿瑞吡坦三聯療法對婦科腫瘤中度催吐性化療方案CINV能完全控制。

3.3 胸部腫瘤 Uchino J等[14]將52例晚期肺癌和復發的肺癌患者隨機分為三聯療法試驗組和標準止吐方案對照組，三聯療法組對CINV完全抑制率為52%顯著高于對照組14.8%，化療第5天三聯療法組的食物攝入量（84.4%）優于對照（60.4%）。Longo F等[15]對156例接受順鉑為基礎的高致吐性化療的肺癌患者采用三聯療法，最小的順鉑劑量75 mg/kg，結果整個化療周期中約90%患者無嘔吐，約60%患者無惡心，三聯療法對預防以鉑類為基礎化療的六個周期的CINV均有很好的抑制作用。因此，阿瑞吡坦三聯療法能顯著抑制肺癌患者化療中的惡心嘔吐，食物攝入量的改善也能增加患者營養，延長患者的生存時間。乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤，蒽環類藥物聯合環磷酰胺的AC化療方案廣泛用于乳腺癌患者的新輔助化療，AC方案是高致吐風險的化療方案。研究表明乳腺癌患者的AC化療方案對CINV發生率的OR值為4.955[16]。有研究顯示按照指南推薦使用阿瑞吡坦三聯療法止吐，卻仍有30%～50%的乳腺癌患者發生了CINV[17]。多元線性回歸結果顯示ABCG2（rs2231142）AA基因是急性惡心顯著的危險因素（OR=4.87），女性性別和肥胖也是導致CINV的高危因素。因此對于接受蒽環類化療的乳腺癌患者除了使用三聯療法，還應進行護理干預，如心理疏導、放松訓練、飲食指導、運動指導、耳穴埋豆、足三里穴位注射等，幫助乳癌患者減輕CINV癥狀。

3.4 血液系統腫瘤 淋巴瘤是最常見的血液系統腫瘤，病因不明確，病死率高，主要通過放化療和局部病灶手術切除治療。多日順鉑、依托泊苷、甲強龍和高劑量的阿糖胞苷組成的ESHAP方案能積極治療難治性和復發性非霍奇金淋巴瘤。Abdel-Malek R等[18]比較阿瑞吡坦和安慰劑分別聯合標準化止吐方案對彌漫性大B細胞淋巴瘤ESHAP化療方案中CINV的療效，阿瑞吡坦組和安慰劑組的有效率分別為83%和0%（P＜0.05），三聯療法可更好的控制CINV。

4 小結與展望

阿瑞吡坦作為NK-1受體高選擇性拮抗劑，通過中樞和外周雙重機制控制CINV，對急性和延遲CINV均有良好的效果，其三聯療法適用于消化系統腫瘤、婦科腫瘤及血液系統腫瘤等惡性腫瘤，因此，阿瑞吡坦三聯療法具有良好的安全性和耐受性，是治療CINV的有效方案。化療全程的護理干預也是減輕CINV的重要措施。