氧化應激誘導的糖尿病腎病的中醫藥研究進展（綜述）

孫 平 王彤雪 李廷恩 許惠玲 劉 芳 王曉歌

糖尿病腎病（DN）是糖尿病常見的微血管病變，近年來發病率顯著增加，已成為發達國家慢性腎臟病（CKD）的首位病因，也是我國終末期腎病的重要病因，故防控形勢嚴峻。DN的發病機制較為復雜，近年來，氧化應激誘導的腎組織損傷成為國內外研究的熱點，中醫藥在改善氧化應激、延緩糖尿病腎病進展方面確有療效。

1 氧化應激與DN發病機制

正常機體組織經代謝反應會生產一系列氧化物，又稱氧自由基，如超氧陰離子（O2-）、羥自由基（OH-）、次氯酸（HOCL）、過氧化氫（H2O2）、脂質過氧化物（RO-、ROO-與ROOH）等[1]，統稱為活性氧簇（ROS）。如果機體受到不良因素刺激，導致ROS產生過多或清除減少，打破了體內氧化與抗氧化系統之間的動態平衡，就會出現氧化應激，使組織細胞損傷。Ceriello教授曾提出“共同土壤”學說，認為氧化應激是高血糖環境下通過多種途徑引起機體損傷的共同基礎[2]。

近年研究發現氧化應激（OS）在DN發生發展中扮演著重要角色。一方面，糖代謝紊亂可以直接刺激機體產生大量活性氧（ROS），影響腎小球血管通透性及血液流動力學的變化，導致腎小球高內壓、高灌注、高濾過；ROS可以直接或間接攻擊細胞，引起細胞凋亡和腎纖維化；ROS還參與了腎系膜基質增生和細胞外基質重構以及介導腎臟炎癥發生，加速DN的進展。另一方面，機體清除自由基能力下降，如超氧化物歧化酶(SOD)使腎臟嚴重而持久的細胞損傷，同時，高糖環境誘導細胞多種代謝紊亂,產生大量的晚期糖基化終產物（AGEs）、晚期氧化蛋白產物（AoPPs）等多種病理產物，會加重腎臟的病理性損傷。

2 中醫學對DN及氧化應激的認識

糖尿病腎病屬于中醫學“水腫”“下消”“腎消”“尿濁”“關格”等范疇。《靈樞·五變》云：“五臟皆柔弱者，善病消癉。”病久陰損及陽，脾腎衰敗，水濕潴留，泛溢肌膚，則發為水腫；過食肥甘厚膩，脾失健運，釀濕生熱，或某些疾病后，濕熱余毒未清，蘊結下焦，則發為尿濁；脾腎衰憊，氣化不利，濕濁毒邪內蘊三焦，則發為關格。現代醫家多將本病的基本病機歸納為本虛標實、虛實夾雜之證，消渴遷延日久，耗氣傷陰，水濕、痰濁、瘀血蘊結于腎，發為本病，其中又以血脈澀滯、瘀血痹阻為核心。呂仁和[3]提出“微型癥瘕”學說，消渴病分為脾癉期、消渴期、消癉期三期，熱、郁、痰、瘀蘊結，其形成和發展貫穿DN的始終。仝小林等[4]將T1DM和T2DM導致的DN分稱為“脾癉腎病”與“消癉腎病”，認為DN的基本病機為虛、瘀、濁，而虛為基本條件，瘀是核心病機，濁是最終結局。近年來，大量研究結果顯示這些病因病機與DN的氧化應激反應關系密切。龐博等[5]認為清熱解毒藥具有抗氧化、抗炎等作用，從而能起到保護腎臟的功能。王彩麗[6]通過動物實驗表明，益氣養陰活血方通過降低DN大鼠腎組織蛋白羰基含量，可能起到預防和控制DN腎臟的氧化應激，降低氧自由基對腎臟的損害作用。

3 中醫藥在改善DN氧化應激方面的應用

3.1 中藥單體及提取物的應用 李瑞杰等[7]將銀杏葉提取物用于DN大鼠實驗中，結果表明銀杏葉提取物能減輕氧化應激及繼發的炎癥反應從而對DN腎臟起到保護作用。王琛等[8]動物實驗表明女貞子提取物可通過調節鏈脲佐菌素DN大鼠糖脂水平，有效糾正糖脂代謝紊亂，并能有效抑制腎皮質氧化應激反應，減輕腎臟損傷。馬麗芬等[9]通過動物實驗證實，在DN中，姜黃素通過Nrf2和AMPK信號通路抑制氧化應激和脂質積累，逆轉葡萄糖引起的腎小球基底膜病理生理改變,從而發揮腎臟保護作用。梁薇等[10]將益智仁-烏藥醚提取物用于DN建模大鼠的實驗中，得出結論益智仁-烏藥醚提取物可能通過升高SOD，降低MDA達到抗氧化應激的作用，延緩DN的進展。劉海霞[11]通過臨床研究發現黃芩苷能明顯促進SOD和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）的表達，且能減少糖尿病腎病患者尿蛋白、改善早期腎臟功能。

3.2 中成藥的應用 沈曉喻等[12]將60例早期DN患者分成對照組和觀察組，觀察組患者在對照組的基礎上加用金水寶膠囊，3個月后觀察，得出結論金水寶膠囊聯合厄貝沙坦片能夠顯著降低早期DN患者MAU和氧化應激水平，有效保護腎功能，延緩疾病進展。胡昱月[13]把134例早期老年DN患者隨機分為兩組，觀察組患者在與對照組相同治療的基礎上再予以益腎化濕顆粒，2個療程后發現益腎化濕顆粒降低機體內氧化應激水平，保護內功能的同時對腎臟起到保護作用。徐貴華等[14]將66例DN患者隨機分為兩組，對照組患者予以常規治療，治療組患者加用黃葵膠囊，結果表明黃葵膠囊能有效清除體內的氧自由基、減輕氧化應激損傷。

3.3 中藥驗方專方的應用 劉洪等[15]將106例早期DN患者隨機分為觀察組（培元通絡方組）和對照組（尿毒清顆粒組），8周后觀察發現，兩組患者治療后血清SOD活性顯著升高，血清ROS、MDA水平均明顯降低,且觀察組患者血清氧化應激指標改善優于對照組，表明培元通絡方能顯著減輕DN的氧化應激反應。李寧等[16]臨床試驗發現，通絡益腎方聯合雷公藤多甙片治療DN較單用雷公藤多甙片療效更顯著，其能更有效的減少DN患者蛋白尿量、減輕體內的氧化應激反應及延緩腎功能惡化，從而控制DN的進展。吳曉艷等[17]將98例早期DN患者分為兩組，對照組患者加用纈沙坦，研究組患者在此基礎上加用參芪地黃湯加味，治療后兩組患者MDA水平均較治療前下降，SOD和GSH－Px水平均較治療前顯著升高，且研究組患者較同期對照組升高更為顯著，從而證實益氣養陰活血化瘀法聯合纈沙坦治療早期DN可改善患者的氧化應激和狀態，改善腎功能，延緩腎損害進展。張并璇等[18]動物實驗研究表明，糖腎方通過降低腎臟NADPH氧化酶表達，使ROS減少，從而抑制Nrf2入核，起到抗氧化應激、減輕腎損傷的作用。胡愛民等[19]將糖腎煎用于DN大鼠的實驗表明，糖腎煎可以使血清及腎皮質MDA水平降低，SOD、GSH-Px活性升高，由此得出結論糖腎煎治療DN的作用機制與其改善模型大鼠氧化應激有關。

3.4 中醫其他治法的應用 王漫等[20]將144例DN患者隨機分為對照組和觀察組，兩組患者均常規治療，對照組患者取腎俞、太溪、三陰交、陽陵泉、懸鐘、關元、手三里等穴，觀察組患者采用調理脾胃針法，取合谷、曲池、中脘、陰陵泉、足三里、血海等穴。治療6個療程后觀察發現，兩組患者血漿MDA、PCO、8-OHdG較治療前明顯下降，觀察組患者SOD活性升高，觀察組患者較對照組改善明顯，從而得出結論調理脾胃針法能夠改善DN患者抗氧化應激反應的能力，從而起到保護腎功能的作用。

4 總結與展望

糖尿病腎病以微血管病變為主，隨著疾病進展，逐漸累及腎功能及組織結構。其發病機制復雜，主要與糖代謝異常、氧化應激、脂質代謝紊亂、腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）、炎性因子、遺傳易感性有關，而氧化應激在其發病機制中發揮著重要的角色，抗氧化應激也成為治療DN的新靶點。治療糖尿病腎病的西藥比較少，作用機制也比較單一比較局限，而中醫藥對于糖尿病腎病的治療和保護作用日漸凸顯，尤其是在抗氧化應激方面具有獨特的優勢。本文通過對中醫藥單體及提取物、中成藥、專方驗方以及其他治法的研究，明確了中醫藥在改善氧化應激狀態，延緩糖尿病腎病進展方面確實能發揮理想的治療效果，豐富了糖尿病腎病的治療方法。在臨床工作中還應積極開展大規模的循證醫學研究，充分發揮中醫藥治療糖尿病腎病的優勢。