妊娠期碘營養狀況研究進展

侯樂樂，張 雪，陶 麗 綜述 鄧大同 審校

碘是合成甲狀腺激素(thyroid hormone，TH)必不可少的原料。TH在胎兒神經系統的發育和成熟中發揮重要的作用[1]。在胎兒甲狀腺功能完全建立前，所需的TH來源于母體[2]，胎兒合成TH也需要母體提供碘。由于TH分泌增加、腎臟碘排泄增加和胎兒碘需求量上漲，婦女在妊娠和哺乳期間碘需求增加，但人群飲食來源中碘的含量往往低于推薦量[3]，這可能會導致孕婦碘攝入達不到需要量, 而出現包括甲狀腺功能異常在內的一系列癥狀。自然環境嚴重缺碘時會出現地方性甲狀腺腫、克汀病、生育率降低、圍產期死亡和嬰兒死亡率增高等問題，即碘缺乏病 (iodine deficiency disorders, IDD)。妊娠期婦女適宜的碘營養水平對孕婦，新生兒均有重要意義。該文就妊娠期碘營養狀況研究進展做一綜述。

1 妊娠期碘代謝與甲狀腺功能的生理變化

妊娠期婦女雌激素升高誘導肝臟合成甲狀腺結合球蛋白(thyroid binding globulin，TBG)增加，TBG作為載體結合更多的TH，從而使血清中游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)和血清游離甲狀腺素(serum free thyroxine，FT4)減少，進而通過反饋機制刺激促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)升高，促使甲狀腺釋放更多的TH。其次，β-人絨毛膜促性腺激素(β- human chorionic gonadotropin，β-HCG)與TSH具有結構相似性，在妊娠早期β-HCG升高可直接刺激TSH受體抑制TSH分泌，HCG在妊娠8～10周達到高峰，同時TSH下降到最低。

在妊娠的不同時期，甲狀腺功能也會發生變化。從妊娠早期到妊娠中晚期，妊娠婦女血清 FT3、FT4水平呈現降低趨勢，TSH 水平則逐漸升高，妊娠中晚期婦女發生甲狀腺功能減退的概率要高于非妊娠婦女。

2 碘缺乏的影響

2.1 碘缺乏影響母體T4向胎兒轉移碘通過TH發揮生理作用，是TH合成必須的元素。甲狀腺是體內吸收碘最主要的組織，它儲存體內約70 %～80 %的碘元素，因此適宜的碘攝入量有助于維持正常的甲狀腺功能。對妊娠過程而言，碘缺乏(iodine deficiency，ID)最嚴重的損害在于對子代神經系統發育存在不良影響。胎兒甲狀腺發育開始于妊娠10～12周，約18～20周開始分泌甲狀腺素(thyroxine，T4)[4]。在胎兒下丘腦-垂體-甲狀腺軸形成之前，母體向胎兒的T4轉移至關重要[5]。胎兒體內自身合成以及來自母體的FT4，在腦脫碘酶的作用下形成FT3，作用于受體，調節腦發育的不同環節[6]。子代神經系統發育中神經元增殖、遷移、分化、軸突生長、突觸發生、髓鞘形成等一系列變化都與TH關系密切[7]。動物實驗[8]結果也顯示，子代大鼠的腦發育調節主要依賴于T4脫碘分解為T3發揮作用，T3無法直接替代這種作用。這表明了母體T4水平對保證胎兒腦發育的重要性，妊娠早期母體 T4水平輕微下降都會對胎兒產生不良影響。

2.2 碘缺乏影響子代神經系統發育相關機制目前，大量學者進行了ID對神經系統發育損傷作用機制的研究。有動物試驗表明，妊娠期和哺乳期ID可能與仔鼠微管解聚蛋白高表達相關，通過調控微管的穩定性等機制影響小腦發育[9]。在小腦發育過程中，微管解聚蛋白的表達及活性水平下降有利于樹突的生長發育。該動物實驗表明仔鼠小腦浦肯野細胞樹突總長度依次為正常對照組>輕度碘缺乏組>重度碘缺乏組, 微管解聚蛋白的表達水平依次為正常對照組<輕度碘缺乏組<重度碘缺乏組, 差異均有統計學意義 (P<0.05)。

先天性甲狀腺功能減退癥，是TH對于神經認知發育的一個重要實例：未治療的先天性甲狀腺功能減退導致嚴重的智力殘疾。同樣，孕婦產前甲狀腺疾病(例如甲狀腺功能減退癥)、亞臨床甲狀腺功能減退癥(subclinical hypothyroidism，SCH)可能與不良的神經認知結果有關。對大鼠ID模型子二代的跟蹤發現，長期持續ID導致子二代大鼠生長發育遲緩，大鼠子二代的體質量、進食量以及食物利用率均較對照組下降。英國一項采用韋氏兒童量表和閱讀能力測驗評價兒童認知能力的觀察性研究表明，妊娠婦女隱匿性ID也對子代認知能力造成損害[10]。

2.3 輕度ID與子代認知功能在嚴重地方性甲狀腺腫地區進行的隨機對照試驗表明，妊娠期補碘改善了孕婦甲狀腺功能和兒童神經發育狀況。證據[11-12]顯示，即使是輕度和中度的ID也可能對后代神經發育造成損害，需要在妊娠早期加以干預。一項針對我國的薈萃分析顯示，在嚴重缺碘地區,孕期未經治療的婦女所生育后代智商比同樣生活在嚴重缺碘地區但孕期補碘的母親所產后代智商低[13]。Robinson et al[14]發現懷孕前碘營養水平與兒童智商呈正相關，為妊娠期ID與較差的認知功能有關聯提供了一定的支持。但也有研究[15]表明，與對照組相比，輕度ID人群所生育后代的神經發育水平無顯著差異。

盡管SCH對妊娠結局及胎兒神經智力發育的影響尚未得到肯定結論，但是2017年美國甲狀腺協會 (American thyroid association，ATA) 發布的 《妊娠期和產后甲狀腺疾病的診斷和管理指南》[16]傾向于SCH 對妊娠結局有不利影響，其不良影響分類如下： ① 妊娠損失(流產、死胎)； ② 早產和其他妊娠并發癥 (圍產期胎兒死亡、妊娠期高血壓、子癇前期、 胎盤早剝等)；③ 影響胎兒神經智力發育。此外，2017年指南詳細闡述了SCH對妊娠結局及胎兒神經智力發育的影響研究結果不一致的原因，概括如下： ① 納入標準不嚴謹，一些研究將臨床甲狀腺功能減退癥和 SCH 病例混雜在一起，稀釋了研究結果；② 樣本量小，不具備足夠代表性；③ 不同地區妊娠期甲狀腺功能檢測正常參考值不統一，SCH尚缺乏統一的診斷標準；④ 混雜因素影響；⑤ 干預啟動時間及持續時間不一致。

妊娠期ID對于后代生長發育和神經認知改變的影響主要取決于發生的時間和個體低TH血癥的嚴重程度。目前認為，即使在輕度ID孕婦中，補充碘對新生兒的認知發育也是有利的。優化大腦發育和認知功能對個人和社會具有重大積極影響。鑒于微量營養素在代謝途徑中的協同作用對于提高兒童的認知發育很重要，因此，需要進一步的實驗來確定通過飲食補充碘營養是否長期有效地改善兒童認知。

3 營養評價

碘營養狀況可采用尿碘水平、TSH、甲狀腺體積(thyroid volume,TV)以及甲狀腺球蛋白(thyroglobulin，Tg) 評估。

3.1 尿碘測定人體碘元素主要來源是飲食，碘在小腸以碘離子(I-)形式吸收入血，其中約10%被甲狀腺儲存利用，超過需要量的碘絕大部分隨尿排出。因此，通過測定尿碘可反映個體近日的碘攝入情況。世界衛生組織推薦的尿碘評價標準：尿碘中位數(median urinary iodine concentrations，MUIC)<150 μg/L為ID (重度缺碘MUIC<50 μg/L；中度缺碘 MUIC 50～99 μg/L；輕度缺碘MUIC 100～149 μg/L)； MUIC 150～249 μg/L為碘充足；MUIC 250～499 μg/L為碘超足量；MUIC ≥500 μg/L為碘過量。

尿碘有3種檢測方法：① 1次隨機尿碘檢測；② 1次隨機尿碘與尿肌酐比值；③ 24 h尿碘檢測。1次隨機尿碘檢測適用于群體碘營養狀況評估，對于個體碘營養狀況的評價應選擇肌酐校正的尿碘測定或24 h尿碘檢測。尿液樣品中的尿碘濃度(urinary iodine concentrations，UIC)隨液體攝入量(尿量)而變化，但肌酐在尿液中以相對恒定的速率排出，因此尿肌酐值可用于調節液體攝入的不同產生的尿碘差異。丹麥進行的一項孕婦尿碘研究[17]中，孕婦在就診當天產科超聲后留取的尿樣本UIC的平均值為84 μg/L，在家的另一天的尿樣本UIC的平均值為133 μg/L。當用肌酐校正的尿碘值估計這些婦女24 h尿碘排泄量時，在醫院和家中取樣之間沒有觀察到差異。

部分尿碘測定實驗受試孕婦從碘充足區域招募，因此可能在懷孕前有足夠的碘暴露，高達20 mg的碘可以儲存在甲狀腺中，然后在懷孕期間維持TH的產生，進而保護胎兒的大腦發育，故尿碘測定有一定局限性。

3.2 TSHTSH是反映甲狀腺功能的敏感指標，一般用于甲狀腺功能篩查。2007年美國內分泌學會頒布的 《妊娠和產后期甲狀腺疾病的臨床實踐指南》提出, 甲減孕婦在妊娠早期左甲狀腺素的替代目標是TSH<2.5 mIU/L。研究[18]表明，甲狀腺功能正常的孕婦, 若基礎血清TSH> 2.5 mIU/L，在妊娠期間發生SCH的比例與基礎TSH≤ 2.5 mIU/L的孕婦比較有明顯升高,高達17.5%，其中81.25%的SCH發生在妊娠前半期。因此，在妊娠早期進行甲狀腺功能篩查，及時發現妊娠前半期的SCH患者，對其加強監測及時干預，對改善后代智力發育有一定意義。

3.3 甲狀腺體積長期ID可能會刺激孕婦的甲狀腺活動，以維持血液中甲狀腺激素的正常水平。這可能導致TV增加，以捕獲更多碘，即妊娠甲狀腺腫(按照我國地方性甲狀腺腫診斷標準，TV>18 ml)。隨著超聲診斷水平提高，可早期發現TV略微增大但尚未達到腫大標準的患者。但TV增加是一個慢性過程，對于碘營養篩查反應相對滯后。

3.4 甲狀腺球蛋白Tg是一種甲狀腺特異性蛋白，與甲狀腺體積大小有關，ID時升高。Tg濃度反映了數周或數月的碘供應，通過基線測量可反映懷孕前碘攝入量。一項隊列研究[19]表明，妊娠期Tg是比TSH更敏感的碘營養狀況生物指標。

研究的一個主要限制是缺乏評估個體碘攝入水平的較好方法，合理地評估受試者是否存在ID，能使研究結論更為可靠。

4 碘營養現狀與思考

甲狀腺疾病患病率與碘營養水平之間呈現“U”型曲線關系。碘攝入過量時孕婦的各甲狀腺疾病患病率較碘充足時有升高趨勢，尤其以亞甲減為主，因此補碘應在合理評價碘營養水平的基礎上進行[20]。2007年WHO提出MUIC在100 μg/L以上的人群中妊娠婦女不需要補充碘。如果人群MUIC低于100 μg/L，孕婦應服用含碘補充劑，直到人群碘營養達標至少滿2年。Andersen et al[21]的研究也證實了這一點。

對于多數中國人來說，攝入碘主要來源于加碘食鹽。即使在碘總體上充足的區域，碘水平細微的差別也可能導致甲狀腺功能的改變。調查[22]顯示山東、天津兩地孕婦碘營養狀況良好，山東孕產婦平均UIC高于天津，其中山東高于WHO參考范圍，天津低于WHO參考范圍。兩地妊娠婦女FT3及FT4均較妊娠前下降，但在妊娠期間甲狀腺功能的變化在兩個區域不同，這可能是由于碘的地區差別。先前的研究[23]表明，在因飲用水碘濃度高而導致碘過量的地區，孕婦及嬰兒TSH水平短暫和慢性升高的比率較高。高碘地區應警惕碘攝入過量引起的甲狀腺功能異常。我國遼寧省開展了一項早孕碘攝入量安全上限的研究[24]：UIC 150～249 μg/L組顯性甲狀腺功能減退的發生率最低，與血清Tg濃度最低值(10.18 μg/L)相對應；回歸分析顯示，碘攝入過量(UIC 250～499 μg/L)和碘攝入超量(UIC >500 μg/L)分別使亞臨床甲狀腺功能減退風險增加1.72倍和2.17倍。由此，早孕期尿碘水平不應超過250 μg/L，碘過量與亞臨床甲狀腺功能減退的發生風險增加顯著相關。

目前，公眾對于碘及甲狀腺功能在妊娠過程中的重要性認識尚不足夠。妊娠期間一般營養建議的知曉率很高，但碘營養的知曉率很低。推廣食鹽加碘，重視飲食結構中海產品及畜牧產品的比例，以及通過宣教加強育齡婦女對碘營養的認識，是保持妊娠期碘營養水平合理，提高人口素質的重要措施。

綜上所述，妊娠期婦女不適宜的碘營養水平會造成包括子代神經系統發育紊亂在內的廣泛不良后果。因此，應重視妊娠婦女碘營養和甲狀腺功能監測。