血清尿酸及其晶體與骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)性研究進展

卞福勤 綜述 徐建華，王 康，阮光峰，丁長海,2,3 審校

骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis, OA)是一種常見的全身性、炎癥性、代謝性關(guān)節(jié)疾病，以關(guān)節(jié)軟骨損傷、骨贅形成及其他的關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞為特點，最常見于膝關(guān)節(jié)[1]。隨著社會老齡化的發(fā)展，膝OA更是成為老年人群殘疾的重要原因之一。

血液中的尿酸(uric acid, UA)是由尿素介導的嘌呤代謝的終末產(chǎn)物，嘌呤代謝紊亂將導致高尿酸血癥(hyperuricemia,HU)[2]。血清UA濃度高于404.6 μmol/L(6.8 mg/dl)可引起單鈉尿酸鹽(monosodium urate, MSU)結(jié)晶并在關(guān)節(jié)內(nèi)沉積，從而導致關(guān)節(jié)急性炎癥的發(fā)生[3]。有研究[4-5]表明在關(guān)節(jié)內(nèi)沉積的MSU晶體可刺激巨噬細胞分泌炎癥細胞因子，同時MSU晶體通過激活炎癥小體誘導促炎細胞因子的活化從而影響OA的發(fā)生發(fā)展。目前有研究[6]表明UA與OA疾病發(fā)生發(fā)展存在一定相關(guān)性，因此，該文將對相關(guān)的研究進展進行綜述。

1 UA水平、MSU沉積與OA發(fā)生發(fā)展

UA水平、MSU沉積與OA疾病進展及嚴重性之間的關(guān)系尚未明確，但仍有一些研究[6-8]提示UA水平及MSU沉積與OA的發(fā)生發(fā)展具有相關(guān)性。Sun et al[6]收集了因髖部或膝OA行關(guān)節(jié)置換術(shù)后的OA患者，通過觀察患者血清UA與置換關(guān)節(jié)對側(cè)或手及腕關(guān)節(jié)OA發(fā)生的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)在髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后的OA患者中，血清UA升高可能是手及腕關(guān)節(jié)OA發(fā)生的危險因素，而與置換關(guān)節(jié)對側(cè)關(guān)節(jié)OA的發(fā)生無明顯相關(guān)性，但是在膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后的OA患者中均未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。Denoble et al[7]發(fā)現(xiàn)在膝OA患者中，膝關(guān)節(jié)滑液中UA水平越高，其關(guān)節(jié)滑液中的炎癥指標越高，且關(guān)節(jié)滑液中的UA水平與膝OA的骨贅形成及疼痛進展相關(guān)，表明關(guān)節(jié)滑液中的UA可能與膝OA嚴重程度相關(guān)。近期，Howard et al[8]將119名受試者分為痛風組、無癥狀性HU組及正常對照組，研究其與膝OA發(fā)生及發(fā)展之間的相關(guān)性，結(jié)果表明，痛風組有68.0%的患者有膝OA的發(fā)生，而對照組膝OA的發(fā)生率僅有28.0%，痛風組患者的Kellgren-Lawrence分級也更高，且在所有的研究對象中，軟骨上有MSU晶體沉積者更有可能患有OA。以上研究表明UA升高及MSU沉積可能是OA發(fā)生發(fā)展的危險因素之一，但目前關(guān)于血清UA水平、MSU沉積對關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的影響仍然需要進一步研究。

2 UA水平、MSU沉積與OA發(fā)生部位

通過臨床長時間的觀察，急性痛風發(fā)作及痛風石形成的關(guān)節(jié)部位與OA發(fā)生部位有相關(guān)性[9]。早在30年前，就有研究提出在絕經(jīng)后的女性痛風患者中，MSU在手指遠端指間關(guān)節(jié)(distal interphalangeal, DIP)內(nèi)沉積很大程度上是由于該部位既往長期存在Heberden結(jié)節(jié)[10](OA的特征性標志)。Howard et al[8]通過對痛風和無癥狀性HU患者進行膝關(guān)節(jié)及第一跖趾關(guān)節(jié)(first metatarsophalangeal joint, MTP1)超聲檢查，發(fā)現(xiàn)MSU晶體在關(guān)節(jié)內(nèi)沉積與膝OA的發(fā)生有關(guān)，而且這些晶體主要是沉積在MTP1。Roddy et al[11]研究也顯示在調(diào)整相關(guān)混雜因素后，在MTP1關(guān)節(jié)、雙手DIP關(guān)節(jié)、中足及膝關(guān)節(jié)中，急性痛風發(fā)作與OA的存在具有顯著相關(guān)性。然而另有研究發(fā)現(xiàn)不同結(jié)論，Bevis et al[12]報道在手、膝、足部位的放射性OA與痛風發(fā)生之間沒有顯著相關(guān)性，但有痛風發(fā)作的患者發(fā)生小關(guān)節(jié)OA的可能性大，而發(fā)生大關(guān)節(jié)OA的可能性較小。

3 UA水平、MSU沉積與OA的關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)改變

OA是一種可累及整個關(guān)節(jié)的疾病，骨贅形成、軟骨缺損、關(guān)節(jié)間隙狹窄(joint space narrowing, JSN)等都可反映OA疾病的進展和嚴重性，其中骨贅形成和JSN是OA的兩種典型放射學特征[13]。在一項樣本量為4 685例膝OA患者(2 234個女性，2 451個男性)、年齡在40～85歲之間的橫斷面研究中，Ding et al[14]將血清UA水平三等分分為三組，通過多因素Logistic回歸分析后，發(fā)現(xiàn)在女性患者中，由低到高尿酸組患者的膝關(guān)節(jié)骨贅發(fā)生率分別為12.3%、18.0%、23.9%(P=0.02)，提出高UA組患者的膝關(guān)節(jié)骨贅發(fā)生率更高，同時HU的發(fā)生與膝關(guān)節(jié)骨贅形成也存在正相關(guān)性，但在男性患者中，血清UA水平及HU的發(fā)生與膝關(guān)節(jié)骨贅形成沒有顯著相關(guān)性；而對于膝關(guān)節(jié)JSN，無論是男性或女性患者，血清UA水平及HU的發(fā)生與膝關(guān)節(jié)JSN都沒有顯著相關(guān)性。另有研究提出不同的觀點，在一項隊列研究中，Krasnokutsky et al[15]分別測量無痛風病史的膝OA患者的基線血清UA水平及關(guān)節(jié)間隙寬度，其中有27人測量了膝關(guān)節(jié)滑膜體積，2年后隨訪患者的關(guān)節(jié)間隙寬度并計算JSN的程度，發(fā)現(xiàn)膝關(guān)節(jié)JSN程度與血清UA水平存在相關(guān)性(r=0.28,P=0.01)，同時將研究對象分為低UA組(UA<404.6 μmol/L)和高UA組(UA≥404.6 μmol/L)，高UA組的膝關(guān)節(jié)JSN程度顯著高于低UA組，而且研究表明血清UA水平與膝關(guān)節(jié)滑膜體積是有相關(guān)性的(r=0.44，P<0.01)，所以該項研究提出在非痛風的膝OA患者中血清UA水平可以預測未來JSN程度，并可能成為膝OA疾病進展的生物標記物。

關(guān)節(jié)軟骨缺損同樣是OA的特征性結(jié)構(gòu)改變，尿酸鹽的產(chǎn)生和沉積與關(guān)節(jié)軟骨損傷之間也存在一定的相互作用。一方面軟骨損傷為MSU的結(jié)晶提供了環(huán)境，研究認為OA軟骨損傷通常伴隨著糖胺聚糖和蛋白聚糖從軟骨上脫落至關(guān)節(jié)滑液中[16]，滑液中重要的硫酸化的糖胺聚糖—硫酸軟骨素(chondroitin sulfate, CS)可降低尿酸鹽的溶解度，促進MSU晶體的形成[17]。另一方面，沉積在軟骨表面的MSU也可導致軟骨損傷。Chhana et al[18]研究MSU晶體對人軟骨的影響，通過細胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)MSU晶體可抑制軟骨細胞的活力和功能，導致軟骨的損害。關(guān)于MSU導致軟骨損傷的機制，Hwang et al[19]提出MSU可通過激活自噬過程導致軟骨細胞死亡，另有研究顯示沉積在軟骨表面的MSU晶體可誘發(fā)軟骨細胞釋放基質(zhì)金屬蛋白酶-3(matrix metalloproteinase-3, MMP-3)和一氧化氮(nitric oxide, NO)，進一步分解軟骨基質(zhì)蛋白[20]，同時MSU晶體可明顯增加聚蛋白多糖酶(ADAMTS-4和ADAMTS-5)降解酶的表達，從而減少軟骨細胞合成蛋白聚糖，減低軟骨細胞活力[18]，導致軟骨損傷。關(guān)節(jié)軟骨損傷促進了MSU晶體的形成，軟骨表面沉積的MSU又進一步加重了軟骨損傷。

4 UA水平、MSU沉積與OA炎癥反應

近年來研究[21]表明一些代謝性炎癥因子如白介素-6(interleulin-6, IL-6)、白介素-1β(IL-1β)、白介素-18(IL-18)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)在OA患者的血清中升高，且這些因子在OA發(fā)病中發(fā)揮重要作用。血清UA可通過炎癥危險信號刺激單核細胞及上皮細胞激活慢性免疫炎癥應答，研究[4]表明UA及MSU晶體參與內(nèi)部免疫應答的分子機制可能是激活了NALP3炎癥小體，導致IL-1β活化，并引發(fā)關(guān)節(jié)炎癥的急性發(fā)作。

2010年，Denoble et al[7]對159例膝OA患者進行了長達3年的隨訪，發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)滑液中UA水平和IL-1β、IL-18存在很強的正相關(guān)性，且滑液中IL-18較高的患者3年后膝關(guān)節(jié)骨贅形成增加。隨后Lyngdoh et al[22]擴大樣本量對6 085例參與者血清中UA水平與炎癥細胞因子之間的關(guān)系進行分析，發(fā)現(xiàn)血清UA水平越高，IL-6、TNF-α水平也越高。在OA發(fā)病機制中，血清TNF-α可增加滑膜成纖維細胞中IL-1β等炎癥因子的表達[23]，同時IL-1β刺激軟骨細胞分泌MMPs，從而抑制II型膠原的表達導致關(guān)節(jié)軟骨的破壞[24]。近期Yokose et al[25]對痛風和OA的關(guān)系進行了系統(tǒng)性綜述，提出在OA患者關(guān)節(jié)內(nèi)，MSU晶體沉積在關(guān)節(jié)軟骨上，可激活滑膜壁上單核巨噬細胞炎癥應答釋放IL-1β、TNF-α參與OA的炎癥代謝，進一步導致軟骨損傷。上述研究表明UA可作為炎癥危險信號，若OA患者關(guān)節(jié)內(nèi)有MSU沉積，可通過觸發(fā)固有免疫系統(tǒng)，促進炎癥細胞因子的釋放而參與OA的病理過程。

另外，MSU晶體誘導炎癥激活補體系統(tǒng)途徑也涉及到OA的發(fā)病。MSU晶體可直接在其表面裂解C5并促進參與炎癥的C5a和C5b-9生成[26]。補體失調(diào)在OA的發(fā)病機制中發(fā)揮著重要作用，通過對OA患者關(guān)節(jié)滑膜及滲液的蛋白組學和轉(zhuǎn)錄組學分析，發(fā)現(xiàn)了補體的異常高表達和激活，補體C5+的小鼠軟骨細胞中的炎癥因子的表達比補體C5-(細胞失去分泌C5原蛋白的能力)小鼠增加[27]。MSU晶體還可以直接刺激T細胞[28]，從而改變T細胞譜[29]，T細胞產(chǎn)生的TNF-α和其他細胞因子[30]可參與OA的炎癥反應。

5 展望

OA是一種異質(zhì)性疾病，是老年人最常見的疾病之一，其發(fā)病機制尚未完全明確。近年來，國內(nèi)外很多研究顯示尿酸及MSU沉積與OA的發(fā)生發(fā)展存在相關(guān)性，尿酸水平升高、MSU晶體沉積可促進炎癥反應并導致OA關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)改變及炎癥反應的發(fā)生。目前仍有許多相關(guān)問題尚待解決，研究尿酸對OA的影響，有可能對OA的發(fā)生發(fā)展及治療提供新的線索和方法。關(guān)于如何明確尿酸與OA發(fā)生發(fā)展之間的相互作用，有待進一步深入研究。