基于磁錨定技術(shù)的磁性水凝膠輔助內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)

劉豪，趙廣賓，張勇，韓珍珍，史愛華，呂毅1a,，嚴(yán)小鵬1a,

1. 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院 a. 肝膽外科；b. 精準(zhǔn)外科與再生醫(yī)學(xué)國(guó)家地方聯(lián)合工程研究中心；c. 胸外科，陜西 西安 710061；2. 西安交通大學(xué) a. 啟德書院；b. 機(jī)械制造系統(tǒng)工程國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，陜西 西安 710061

引言

我國(guó)是消化道疾病高發(fā)國(guó)家，其中消化道腫瘤在消化道疾病中占比大，是重要的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。早年因消化道內(nèi)鏡技術(shù)檢查率低，大部分食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌發(fā)現(xiàn)時(shí)已到中晚期，外科手術(shù)成為消化道腫瘤的主要治療手段。目前，內(nèi)鏡技術(shù)普及率明顯升高，內(nèi)鏡檢查率也大大提高，因此更多的消化道早癌實(shí)現(xiàn)了早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療的目標(biāo)。內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（Endoscopic Submucosal Dissection，ESD）以確切的療效和微創(chuàng)化治療使其成了消化道早癌及癌前病變的首選治療方案[1]。

黏膜創(chuàng)面的暴露是影響ESD術(shù)中操作的關(guān)鍵因素。常規(guī)做法是標(biāo)記病灶后于標(biāo)記點(diǎn)外側(cè)多點(diǎn)行黏膜下注射藥物，以達(dá)到抬高病灶，利于切除的目的。目前常用的黏膜下注射藥物有腎上腺素生理鹽水混合液[2]、甘油果糖[3]、水凝膠[4]、玻璃酸鈉[5]以及多種液體的混合液[6-7]等。通過(guò)藥物注射抬高病灶的方法簡(jiǎn)單易行，但當(dāng)病灶面積較大時(shí)，此法對(duì)黏膜創(chuàng)面的暴露效果有限。為此，有研究者提出了通過(guò)懸吊牽引增加黏膜創(chuàng)面的顯露的方法[8]，也有將特殊設(shè)計(jì)的機(jī)器人增強(qiáng)內(nèi)鏡外科系統(tǒng)MASTER[9]用于切除過(guò)程中幫助暴露黏膜創(chuàng)面。

磁錨定技術(shù)（Magnetic Anchor Technique，MAT）是磁外科（Magnetic Surgery，MS）的臨床核心技術(shù)之一，它利用磁體與磁體、或磁體與順磁性物質(zhì)之間的磁場(chǎng)吸引力，使錨定磁體（Anchor Magnet，AM）對(duì)靶磁體（Target Magnet，TM）進(jìn)行非接觸性空間錨定的技術(shù)，磁錨定系統(tǒng)中的主動(dòng)施力部分為AM，被動(dòng)受力部分為TM[10]。MAT通過(guò)在病變黏膜邊緣的鉗夾結(jié)構(gòu)上附著微小靶磁體，然后通過(guò)體外的AM對(duì)體內(nèi)的TM進(jìn)行錨定牽拉，從而更好地顯露黏膜創(chuàng)面。MAT輔助ESD術(shù)具有定位精準(zhǔn)、黏膜錨定方向可靈活掌控、錨定力可控等諸多優(yōu)勢(shì)，在ESD術(shù)中應(yīng)用前景良好[11-12]。該方法目前尚不能廣泛用于食管病變切除，原因在于腔內(nèi)TM錨定需要一定的空間，而食管管腔較小，不能為TM提供足夠牽拉錨定的空間。為此，本團(tuán)隊(duì)首次提出了基于MAT的磁性水凝膠輔助ESD術(shù)，現(xiàn)介紹如下。

1 工作原理

ESD術(shù)操作的關(guān)鍵是要充分暴露黏膜剝離面，基于MAT的胃黏膜剝離面暴露技術(shù)已經(jīng)成熟，AM能夠與TM之間建立錨定力，并可靈活掌控錨定方向，大大方便了ESD術(shù)，目前MAT輔助ESD術(shù)適用于胃黏膜切除，針對(duì)空間較小的食管，我們提出了利用磁性水凝膠黏膜注射法來(lái)替代TM的思路，通過(guò)磁性水凝膠給病變黏膜內(nèi)賦磁性，這樣體外的AM可直接與病變黏膜產(chǎn)生磁性吸引力，從而實(shí)現(xiàn)基于MAT的ESD術(shù)黏膜創(chuàng)面充分顯露的目的。

2 設(shè)計(jì)方法

2.1 磁性水凝膠的制備

參照翟羽等[13]介紹的化學(xué)共沉淀法合成納米鐵氧體粒子，反應(yīng)方程式為：Fe2++2Fe3++8OH-=Fe3O4+4H2O，具體過(guò)程為以2:1.2的摩爾比將FeCl3×6H2O和FeSO4×7H2O溶于100 mL去離子水中，200 r/min攪拌，緩慢滴加30 mL 12.5%的氨水，持續(xù)攪拌30 min，去離子水洗滌至中性，即可獲得納米鐵氧體粒子。向納米鐵氧體粒子中加入適量50%葡聚糖水溶液，超聲振蕩10 min，70℃水浴，300 r/min攪拌30 min，鹽酸滴定使pH=6，即可得到葡聚糖磁流體。

將磁流體、質(zhì)量濃度為1%～3%的海藻酸鈉人溶液、質(zhì)量濃度為1%～3%的氯化鈣溶液按照（1～3）g：（3～6）mL:（1～3）mL比例快速混勻注射至病變部位，數(shù)秒后即可成凝膠狀。

2.2 AM

AM有兩種解決方案。方案一：采用高性能永磁材料。AM為圓柱狀，直徑8 cm，高度14 cm，邊緣倒角，采用N48燒結(jié)型釹鐵硼永磁材料精加工而成，表面鎳銅鎳鍍層，軸向飽和充磁。方案二：采用電磁裝置。其優(yōu)點(diǎn)是AM的磁力可控性好，與永磁體相比缺點(diǎn)是使用時(shí)需要外接電源和電流調(diào)控裝置。

3 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

3.1 實(shí)驗(yàn)方法

基于MAT的磁性水凝膠輔助ESD術(shù)操作過(guò)程如下（圖1）：① 以食管ESD術(shù)為例，術(shù)前行內(nèi)鏡檢查明確病變位置、病變性質(zhì)、病變范圍、超聲內(nèi)鏡確定黏膜病變深度，做好術(shù)前準(zhǔn)備，經(jīng)口下胃鏡至病變組織處，再次明確病變范圍，并用氬氣刀標(biāo)記病變黏膜切除范圍；② 利用胃鏡活檢孔將適量磁性水凝膠注射到待切除的病變黏膜內(nèi)；③ 在病變黏膜食管對(duì)側(cè)體外放置AM，可見在AM的磁力吸引下含有磁性水凝膠的病變組織被吸起，并能維持一定的組織張力；④ 內(nèi)鏡下，IT刀沿預(yù)先設(shè)定的黏膜切除范圍邊緣開始逐步切除病變組織，在病變切除過(guò)程中，可通過(guò)改變體外AM的位置，從而調(diào)節(jié)錨定力方向，可靈活滿足黏膜創(chuàng)面暴露的需要，直至病變黏膜組織被完成切除。

圖1 基于MAT的磁性水凝膠輔助ESD術(shù)

3.2 磁力測(cè)試

該項(xiàng)創(chuàng)新技術(shù)臨床應(yīng)用的關(guān)鍵問(wèn)題在于AM對(duì)病變黏膜的錨定力是否能達(dá)到充分顯露黏膜創(chuàng)面的效果。大鼠模擬實(shí)驗(yàn)中，我們將1 mL磁性水凝膠注射到大鼠腹部皮下，然后觀察并測(cè)量AM對(duì)含有磁性水凝膠的皮膚的吸引情況。體外模擬結(jié)果顯示，AM能夠?qū)Υ笫蟾共科つw起到明顯的吸引牽拉。萬(wàn)能材料試驗(yàn)機(jī)測(cè)試結(jié)果顯示磁性吸引力在0距離時(shí)為1.3 N，隨著距離增大，磁性吸力迅速下降，至間距為40 mm時(shí)，吸力為0.2 N（圖2）。

4 討論

圖2 模擬實(shí)驗(yàn)

ESD作為先進(jìn)的內(nèi)鏡下治療技術(shù)，對(duì)內(nèi)鏡操作技術(shù)要求很高，學(xué)習(xí)曲線長(zhǎng)，人才培養(yǎng)時(shí)間成本高，在我國(guó)僅為數(shù)不多的三甲醫(yī)院的消化內(nèi)鏡中心開展，可以說(shuō)，在一定程度上ESD的開展代表著一個(gè)醫(yī)院消化內(nèi)鏡水平的高低。據(jù)臨床統(tǒng)計(jì)報(bào)道，ESD術(shù)后出血率在胃、食管、結(jié)直腸分別為 0.6%～15.2%[14]、0[15]、0.5%～9.5%[16]；穿孔率在胃、食管、結(jié)直腸分別為 1.2%～9.7%[14]、0～6%[15]和 1.4%～8.2%[16]。ESD并發(fā)癥除了與患者病情有關(guān)之外還與操作者的經(jīng)驗(yàn)技術(shù)、醫(yī)療設(shè)備條件的有關(guān)。分析ESD手術(shù)操作的關(guān)鍵難點(diǎn)在于：缺乏能夠提供組織反向牽拉力的裝置，不能給予解剖平面足夠的組織張力。在ESD術(shù)中，整個(gè)操作只通過(guò)一個(gè)內(nèi)鏡完成，不能像外科手術(shù)那樣擁有“第二只手”輔助暴露，這樣既限制了視野，又增加了手術(shù)操作難度，最終增加了術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。

MAG-ESD通過(guò)在待切除的病變組織上鉗夾尾端固定有永磁體的組織夾，然后在體外放置AM，體外AM可吸引組織夾尾端的永磁體，并能調(diào)整牽引方向，從而給待切除病變組織提供反向的組織張力進(jìn)而清晰地顯露手術(shù)切除部位，極大地降低手術(shù)操作難度，也能有效避免因術(shù)野不清導(dǎo)致切除過(guò)深、誤切血管等，減少了術(shù)中及術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)。MAG-ESD所需的輔助裝置簡(jiǎn)單易獲取，操作便捷，效果顯著，目前主要用于胃和結(jié)直腸黏膜的病變切除。少見將MAG-ESD用于食管早癌，其根本原因在于：食管相對(duì)于胃而言，可供術(shù)者操作的空間太過(guò)狹小，食管雖然是一個(gè)肌性器官，但通常直徑不超過(guò)50 mm，且存在三處狹窄，如果病變恰好位于狹窄處，會(huì)更加限制ESD術(shù)者的操作。有限的食管內(nèi)空間和TM的結(jié)構(gòu)本身限制了MAG-ESD在食管黏膜病變切除中的應(yīng)用。

磁流體作為一種新型智能材料，兼具磁性物質(zhì)的磁學(xué)性能和液體的流動(dòng)性[17]。水凝膠是一種以水為分散介質(zhì)的凝膠，具有網(wǎng)狀交聯(lián)結(jié)構(gòu)的水溶性高分子中引入一部分疏水基團(tuán)和親水殘基，親水殘基與水分子結(jié)合，將水分子連接在網(wǎng)狀內(nèi)部，而疏水殘基遇水膨脹的交聯(lián)聚合物，是一種高分子網(wǎng)絡(luò)體系，性質(zhì)柔軟，能保持一定的形狀，能吸收大量的水[18]。磁性水凝膠融合磁流體的特性，又使其具備凝膠特性，使其被注射到機(jī)體病變組織中后具備很好的穩(wěn)定性，減少?gòu)浬ⅰ?/p>

現(xiàn)有MS技術(shù)體系中，用于壓榨吻合和磁性醫(yī)療器械研發(fā)的磁性材料大多為永磁材料[19-20]。本項(xiàng)目立足腔內(nèi)MAT，首次提出將磁性水凝膠作為TM的設(shè)計(jì)，而目前的實(shí)驗(yàn)結(jié)果已初步證實(shí)，磁性水凝膠組織內(nèi)注射后能夠與AM產(chǎn)生足夠的錨定力，使黏膜創(chuàng)面充分暴露，利于ESD術(shù)的實(shí)施。通過(guò)進(jìn)一步研究磁性水凝膠的生物相容性、優(yōu)化其加工工藝和磁學(xué)參數(shù)，基于MAT的磁性水凝膠輔助ESD術(shù)必將在臨床中發(fā)揮重大作用。