非高斯噪聲與高斯色噪聲作用的基因調控網絡研究

馬相毓，仝衛明

(1.山西大學 數學科學學院，太原 030006；2.太原科技大學 應用科學學院，太原 030024)

基因調控在生命活動中具有非常重要的作用。隨著科學技術的不斷進步，越來越多的研究表明基因調控是一個非線性隨機過程[1]。噪聲的擾動對非線性系統有很大的影響，許多學者研究[2]指出噪聲可誘導基因突變，導致癌癥的發生，因此研究噪聲作用下的基因調控十分必要。BALTAZAR et al[3]于2008年提出了一個抽象模型，該模型耦合了E2F/Myc正反饋過程和E2F/Myc/miR-17-92負反饋過程，結果顯示不同濃度的轉錄蛋白因子E2F和Myc在細胞的增值與凋亡過程中扮演著不同的角色。對于該模型，LI et al[4]研究發現miRNAs能導致系統出現雙穩現象，并且可以優化基因的“開-關”過程；同時研究表明正反饋過程會導致噪聲的敏感性，負反饋過程對噪聲有抑制作用。ZHANG et al[5]發現減少噪聲的自相關時間會加強對噪聲的抑制，但不影響系統的敏感性。

目前，許多研究是關于高斯白噪聲對基因調控過程的影響，高斯白噪聲是一種理想噪聲，而實際生活中的噪聲主要是非高斯噪聲或高斯色噪聲。因此，研究非高斯噪聲與高斯色噪聲激勵下的基因調控是非常有意義的。本文將非高斯噪聲和高斯色噪聲作用到BALTAZAR et al[3,6]建立的基因調控模型中，通過求解與系統對應的FPK方程，得到系統的穩態概率密度函數。研究了非高斯噪聲強度 、偏離高斯噪聲程度以及兩噪聲的互相關強度對基因調控過程的影響。

1 基因調控過程的動力學模型

將非高斯噪聲和高斯色噪聲作用到BALTAZAR et al[3,6]建立的基因調控模型上，得到如下新模型：

(1)

式中：x表示蛋白質(Myc和E2F)的濃度；μ為胞外生長因子刺激下基本蛋白質表達效率；k表示蛋白質的自動催化效率；β1為蛋白質表達效率；β2為抑制蛋白質表達效率；η(t)和ξ(t)分別是非高斯噪聲和高斯色噪聲，且滿足下列關系：

(2)

(3)

ε(t)和Γ(t)是高斯白噪聲，其統計性質如下：

式中：D1,D2分別是非高斯噪聲強度和高斯色噪聲強度；λ為噪聲間的相關強度；q為偏離高斯噪聲程度；τ1為噪聲相關時間。

根據文獻[7-10]，可以得到η(t)的穩態概率分布

(4)

式中：Zq表示歸一化常數(q<3)；η(t)的一階矩和二階矩分別為

〈η〉=0； 〈η2〉=2D1/τ1(5-3q);q<5/3 .

顯然，當q=1時，η(t)為高斯色噪聲。

進一步，當|q-1|=1，有[7-10]

(5)

因此，方程(2)可以化簡為：

(6)

其中，

方程(1)對應的勢函數為：

(7)

當μ=0.1，k=5.0，β1=1.0，β2=1.8時，系統的勢函數如圖1所示。從勢函數圖像可以看出方程(7)有一個不穩定解xu和兩個穩定解x1，x2.通過計算得出xu≈1.040 4，x1≈0.126 1，x2≈2.133 5.

圖1 模型(1)的勢函數Fig.1 Potential function of system(1)

方程(1)對應的?？似绽士朔匠虨閇11-14]：

(8)

其中，

方程(8)的穩態概率密度函數分3種情況討論，如下：

(9)

式中，N1為歸一化常數，

(10)

式中，N2為歸一化常數，并且

(11)

式中：

2 結果分析

根據上述方程(8)的解析解，用Matlab作出穩態概率密度Pst在不同參數下關于蛋白質濃度x的函數圖像。圖2表示其他參數相同、非高斯噪聲強度D1不同的情況下，穩態概率密度函數Pst關于蛋白質濃度x的函數圖像。圖2表明：當非高斯噪聲強度D1為0.1時，穩態概率密度主要分布在低濃度狀態，此時基因處于“關”狀態。隨著D1逐漸減小，穩態概率密度在低濃度狀態的峰值逐漸減小，同時在高濃度狀態處出現峰值，并且峰值逐漸增加?；驈摹瓣P”狀態向“開”狀態轉變。因此非高斯噪聲的強度既可以影響基因轉錄的效率，又可以改變基因的“開-關”機制。

μ=0.1, k=5.0, β1=1.0, β2=1.8, λ=0.3, q=0.8, D2=0.03, τ1=τ2=0.3圖2 不同非高斯噪聲強度D1下概率密度函數Fig.2 Stationary probability distribution for different D1

圖3表示其他參數相同、偏離高斯噪聲程度q不同的情況下，穩態概率密度函數Pst關于蛋白質濃度x的函數圖像。顯然偏離高斯噪聲程度q=1時，η(t)為高斯色噪聲。從圖3可以看出：當q從1.4逐漸減小到1，基因從“關”狀態向“開”狀態轉變；當q從1逐漸減小到0.2，穩態概率密度主要集中在同一高濃度狀態，并且峰值逐漸增加。說明此時基因的“開-關”機制不再改變，但轉錄效率逐漸提高。因此，當偏離高斯噪聲程度q>1時，改變q的值不僅能影響基因轉錄的效率，還能改變基因的“開-關”機制。當偏離高斯噪聲程度q<1時，改變q的值只能影響基因的轉錄效率，而不能改變基因的“開-關”轉換機制。

μ=0.1, k=5.0, β1=1.0, β2=1.8, λ=0.3, D1=D2=0.03, τ1=τ2=0.3圖3 不同偏離高斯噪聲程度q下概率密度函數Fig.3 Stationary probability distribution for different q

圖4表示其他參數相同、噪聲間的互相關強度λ不同的情況下，穩態概率密度函數Pst關于蛋白質濃度x的函數圖像。如圖4所示：互相關強度λ=0.13時，穩態概率密度主要分布在低濃度狀態，基因處于“關”狀態。隨著λ逐漸增加到0.93，穩態概率密度在低濃度狀態下的峰值逐漸減小到0，同時在高濃度狀態處出現峰值，并且峰值逐漸增加。換句話說，基因從“關”狀態完全過渡到“開”狀態。所以噪聲間的互相關強度λ對基因的轉錄效率和“開-關”機制也有很大的影響。

μ=0.1, k=5.0, β1=1.0, β2=1.8, q=0.8, D1=D2=0.03, τ1=τ2=0.3圖4 不同噪聲間的互相關強度λ下概率密度函數Fig.4 Stationary probability distribution for different λ

3 結束語

近些年，大量的生物學研究指出了基因調控與人類重大疾病的發生息息相關。BALTAZAR et al的研究表明轉錄因子在基因調控過程中既可以作為抑癌基因，又可以作為致癌基因，這主要由它們的表達水平決定。本文通過隨機動力學的方法研究了噪聲在基因調控過程中對轉錄因子的影響，得到非高斯噪聲強度、偏離高斯噪聲程度以及噪聲間的互相關強度在一定條件下不僅能夠影響基因調控的表達效率，還能使基因轉錄表達在低濃度穩態和高濃度穩態間轉換。同時，也期望本文的成果能為基因調控的研究以及癌癥的治療提供一個理論基礎。