多巴胺能神經(jīng)傳輸在嗎啡成癮與應激性抑郁中的作用機制

楊曉艷，白 潔

(昆明理工大學醫(yī)學院，云南 昆明 650500)

中腦多巴胺(dopamine, DA)能獎賞回路在調(diào)節(jié)抑郁和壓力應激方面起著關鍵作用, 腹側被蓋區(qū)(ventral tegmental area，VTA)的DA能神經(jīng)元，對慢性不可預知輕度壓力所引起的小鼠抑郁樣和損害性行為的輸出具有特異性調(diào)節(jié)作用。研究表明，嗎啡成癮還能夠增加大腦對壓力和負面情緒的敏感性，通常導致焦慮、抑郁和認知功能障礙[1]，應激性抑郁癥(stress depression,SD)是與嗎啡成癮相關的最常見的神經(jīng)精神合并癥之一，通過治療戒斷癥狀可以緩解抑郁癥，同時也能進一步改善成癮的戒斷癥狀。因此，本文對DA能神經(jīng)傳輸在嗎啡成癮和SD中的作用機制進行綜述。

嗎啡是從罌粟中提取的一種生物堿，其進入人體后與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system, CNS)特異性受體相結合，經(jīng)過受體后信號傳導，引發(fā)一系列級聯(lián)反應。嗎啡成癮包括軀體依賴和精神依賴，精神依賴是嗎啡等成癮藥物作用于機體后，產(chǎn)生獎賞效應[2]，其作用機制見Fig 1，嗎啡作用于VTA中γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)神經(jīng)元上的μ受體，與μ受體結合后抑制GABA神經(jīng)元，從而解除其對DA能神經(jīng)元的抑制，進而促進VTA到伏隔核(nucleus accumbens, NAc)區(qū)的DA釋放，并與DA受體相結合，最終引發(fā)獎賞效應。

Fig 1 Morphine reward circuit

SD是指當存在強烈、持久、不可控制的應激刺激時，會引起機體的不適反應，不適反應不斷累積則誘發(fā)抑郁。長期慢性嗎啡作用，會誘發(fā)機體產(chǎn)生應激性反應，且慢性應激引起抑郁癥和情感性精神障礙。應激導致抑郁發(fā)生的過程和機制比較復雜，與腦內(nèi)DA能獎賞回路[3]、調(diào)節(jié)情緒和與認知功能相關的下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic pituitary adrenal axis, HPA)、五羥色胺(5-hydroxy tryptamine, 5-HT)系統(tǒng)以及海馬神經(jīng)元損傷和再生障礙密切相關，慢性應激能夠增加神經(jīng)系統(tǒng)對外界傷害性刺激的敏感性，降低對應激反應的能力，加重神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。

1 DA系統(tǒng)在嗎啡成癮與SD中的作用機制

DA主要來源于黑質(zhì)(substantia nigra, SN)和中腦VTA，DA受體分為1-5(dopamine receptor 1-5, D1-D5)，它是兒茶酚胺和苯乙胺家族的有機化合物，在腦和腎中合成前體分子左旋多巴胺(L-dopamine, L-DOPA)，去除羧基后生成DA，是產(chǎn)生欣快感的重要神經(jīng)遞質(zhì)，與獎賞和情緒控制有關[4]。研究證明，VTA中DA能神經(jīng)元可以投射到伏隔核(nucleus accumbens, NAc)、前額葉皮層(medial prefrontal cortex, mPFC)、杏仁核(amygdala, Amy)、海馬(hippocampus, Hip)以及紋狀體(striatum, ST)[5]。這些腦區(qū)在獎賞、厭惡、應激和情緒控制方面都發(fā)揮重要作用(Fig 2)[6]。嗎啡能增加中腦的DA能神經(jīng)活性，這種信號起源于VTA，并向其他腦區(qū)傳輸，與藥物依賴和抑郁的產(chǎn)生有關。綜上所述，DA系統(tǒng)參與嗎啡獎賞和情緒相關的調(diào)控，它是成癮和抑郁神經(jīng)回路中的關鍵環(huán)節(jié)。

Fig 2 Role of DA neurotransmission from VTA to differentregions of brain in morphine addiction and stress depression

大量研究報道，抑郁癥與腦內(nèi)獎賞系統(tǒng)和學習記憶系統(tǒng)的降低有關，但其對藥物成癮的影響不完全一致。推測抑郁的人或動物對嗎啡等致癮藥物的敏感性可能降低，可能與抑郁癥的DA等遞質(zhì)的水平低下有關。然而，事實上卻相反，其機制也不清楚，因此，探討他們之間相關性及其神經(jīng)生物學機制具有重要意義。

2 VTA到不同腦區(qū)的DA能神經(jīng)傳輸在嗎啡成癮和SD中的作用機制

2.1VTA到NAc的DA能神經(jīng)傳輸NAc是中腦邊緣DA系統(tǒng)的投射腦區(qū)之一，在藥物獎賞和SD中發(fā)揮重要作用。來自微透析研究的證據(jù)表明，在SD期間，VTA到NAc的DA能神經(jīng)活動降低，從而拮抗DA能傳輸，削弱嗎啡的獎賞效應[7]，因此，在抑郁期間，VTA到NAc中的DA能傳輸減少可能導致藥物獎賞效應的損傷。急性應激能夠抑制嗎啡誘導的條件性位置偏好(conditioned place preference, CPP)；相反，慢性應激由于NAc中的環(huán)磷酸腺苷反應元件結合蛋白(cyclic adenosine monophosphate response element-binding，CREB)增加，會減緩急性應激所致的嗎啡誘導的CPP抑制[8]。在NAc中，通過DA能神經(jīng)激動劑SKF81297使DA能神經(jīng)傳輸激活，也抑制嗎啡誘導的CPP消退[9]。

酪氨酸羥化酶(tyrosine hydroxylase, TH)是DA生物合成中的關鍵酶，參與嗎啡戒斷過程中誘發(fā)的抑郁和焦慮等精神病理狀態(tài)。慢性嗎啡作用，使NAc中的TH表達水平上調(diào)，而當TH甲基化或活性降低，則誘發(fā)SD[10]。因此，從TH的變化水平看，嗎啡誘導TH表達水平上調(diào)，同時使DA的生物合成增加，從而可以緩解因TH減少而誘發(fā)的SD[11]。也有報道指出，VTA內(nèi)注射嗎啡(25.5 ng/0.15 μL)緩解了抑郁樣行為。但研究也表明，成癮加重抑郁癥狀, 并沒有對抑郁有治療效果，因為慢性嗎啡作用，特別在強制戒斷期間會誘發(fā)焦慮、煩躁、抑郁等負性情緒[12]。還有研究表明，大腦雙側NAc進行深部電刺激(deep brain stimulation, DBS)，抑制了嗎啡成癮大鼠的覓藥行為和抑郁樣行為以及NAc區(qū)Δ FosB的表達。

遺傳病學研究也表明，DA系統(tǒng)與精神類疾病在遺傳學上產(chǎn)生的遺傳連鎖參與了嗎啡成癮和SD。VTA中的DA依賴性基因如多巴胺受體1(D1)、D2和兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(catechol-O-methyltransferase, COMT)基因，都與應激性抑郁和藥物濫用有關[13]。當這些基因表達發(fā)生改變時，可能導致中腦邊緣DA能獎賞回路功能障礙，包括NAc中DA能突觸功能的改變，這種改變可導致抑郁行為以及嗎啡獎賞效應的明顯降低[3]。

2.2VTA到mPFC的DA能神經(jīng)傳輸mPFC是與記憶、注意力和執(zhí)行功能相關的腦區(qū)。研究表明，VTA到mPFC發(fā)送DA能投射，其涉及嗎啡獎勵及情緒的處理。例如，在VTA內(nèi)注射阿片受體(opioid receptor, MOR)激動劑，增加了前額葉皮質(zhì)中的DA水平，相反，mPFC中DA水平降低會使大鼠中阿片類物質(zhì)激動劑誘導的CPP受損[14]。同時，mPFC中的大麻素受體-1(cannabinoid receptor 1, CB1)可以通過GABA信號傳導來調(diào)節(jié)VTA中DA能神經(jīng)傳輸[15]，從而調(diào)節(jié)大鼠情緒、記憶以及和嗎啡相關的獎勵和厭惡的平衡[16]。這些研究均表明，VTA到mPFC的DA能神經(jīng)傳輸，在嗎啡成癮以及嗎啡成癮誘導的情緒處理中發(fā)揮關鍵作用。

HPA軸影響VTA到mPFC的DA能神經(jīng)傳輸，進而影響嗎啡成癮和SD。在嗎啡成癮和SD中，通過影響糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid, GCS)的分泌，使HPA軸負反饋調(diào)節(jié)損傷，從而使前額葉皮質(zhì)的DA能神經(jīng)傳輸發(fā)生適應性改變，使DA釋放減少，從而造成嗎啡獎賞效應的損傷和抑郁的加重[17]。有報道表明，神經(jīng)肽FF(neuropeptide FF, NPFF)屬于 RFamide家族，被稱為嗎啡調(diào)節(jié)肽，通過神經(jīng)肽FF受體1(neuropeptide FF receptor 1, NPFFR1)和NPFFR2來調(diào)節(jié)下丘腦的功能。HPA軸通過增加GCS的水平，從而調(diào)節(jié)情緒反應，進而參與生理應激反應的調(diào)節(jié)。激活HPA軸會引起焦慮或抑郁行為。研究也表明，HPA軸功能下降與5-HT等中樞神經(jīng)遞質(zhì)的機能紊亂密切相關，在嗎啡成癮與SD中，5-HT轉(zhuǎn)運蛋白基因SLC6A4甲基化或其他異常，從而使HPA軸功能紊亂，進而影響嗎啡成癮與SD[18]。

2.3VTA到Hip的DA能神經(jīng)傳輸Hip是參與學習、記憶以及情緒控制的腦區(qū)，VTA到Hip的DA能回路與嗎啡誘導的CPP的形成有關。使用D1或D2受體拮抗劑可以抑制VTA到Hip的DA能神經(jīng)傳輸，從而抑制嗎啡所誘導的大鼠CPP[19]。研究報道，抑郁癥患者Hip體積減小，嗎啡誘發(fā)獎賞效應形成受損。慢性嗎啡作用，大鼠Hip中DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNA methyltransferases, DNMTs)表達增加，并在糖皮質(zhì)激素受體17(glucocorticoid receptor,GR17)啟動子處結合，引起GR17啟動子的超甲基化，最后導致糖皮質(zhì)激素受體的蛋白和GR17 mRNA的表達下調(diào)，從而參與慢性嗎啡誘導下HPA軸的功能障礙，進而對嗎啡依賴和相關情緒進行調(diào)節(jié)[29]。另有報道指出，慢性嗎啡應激導致HPA軸持續(xù)性過度活躍，使體內(nèi)的GCS濃度升高，造成海馬的神經(jīng)損傷，促使海馬喪失了負反饋調(diào)節(jié)能力。失控的HPA軸持續(xù)活躍加劇海馬區(qū)損傷，最終導致情感障礙或SD，體內(nèi)高水平的GCS和HPA軸的亢進成為誘發(fā)抑郁癥的原因之一。近來對情感障礙引起自殺的患者的研究也發(fā)現(xiàn)，海馬及前額葉皮質(zhì)的鹽皮質(zhì)激素受體mRNA和糖皮質(zhì)激素受體mRNA下降，是一種保護性的補償反應，防止高濃度的GCS對相應的腦區(qū)造成進一步的損傷。這些研究說明了慢性嗎啡作用造成相關腦區(qū)受損，進而誘發(fā)SD。

2.4VTA到基底外側杏仁核(basallateralamygdalanucleus,BLA)的DA能神經(jīng)傳輸杏仁核包括BLA和中央杏仁核(central amygdaloid nucleus, CeA)，杏仁核在解剖學上連接了mPFC和NAc，在調(diào)節(jié)情緒反應和學習記憶中發(fā)揮重要作用。VTA區(qū)向BLA發(fā)送DA能投射，并在BLA中誘導神經(jīng)元突觸可塑性的形成。嗎啡成癮和SD與杏仁核功能變化密切相關[1]。研究發(fā)現(xiàn)，在嗎啡鎮(zhèn)痛藥物連續(xù)使用9年的人群中，與情緒調(diào)節(jié)、沖動控制、獎勵和動機相關的NAc和杏仁核間的功能發(fā)生了變化。平均每天使用78 mg嗎啡的患者，在用藥30 d后，杏仁核中的灰質(zhì)減少。這些研究表明，慢性嗎啡使用后，引起與獎勵和情緒控制的相關腦區(qū)的損傷，這可能是SD的基礎。VTA到BLA(也包括NAc)的聯(lián)結與慢性嗎啡所致記憶鞏固損傷有關[20]，而NAc 區(qū)的α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate receptor，AMPA)的激活與嗎啡戒斷所致的負性情緒有關。嗎啡戒斷2周，杏仁核腦區(qū)p38 MAPK磷酸化水平明顯升高。杏仁核給予κ阿片受體拮抗劑能夠阻斷嗎啡戒斷引起的p38磷酸化的升高，從而能夠逆轉(zhuǎn)嗎啡戒斷引起的抑郁樣行為[21]。

2.5VTA到ST的DA能神經(jīng)傳輸嗎啡應激產(chǎn)生的神經(jīng)適應性可能會破壞ST和PFC的神經(jīng)回路，從而影響藥物應激中情感和認知的加工過程，引起焦慮、抑郁等情緒障礙。嗎啡對恒河猴腦內(nèi)ST中的多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白(dopamine transporter, DAT)功能有快速和持久的影響[22]。還有實驗數(shù)據(jù)顯示，慢性嗎啡給藥后，多巴胺受體5(D5)、D2及DAT的蛋白水平增高, Dl降低，引起大鼠行為及其DA能中腦皮質(zhì)邊緣神經(jīng)通路內(nèi)DA受體、轉(zhuǎn)運體及腦源性營養(yǎng)因子改變，最終造成SD[23]。背外側紋狀注射D1拮抗劑SCH23390、D2拮抗劑Eticlopride，大鼠嗎啡自身給藥和戒斷后,抑制嗎啡覓藥行為的表達，說明背外側紋狀體DA能系統(tǒng)中的D1和D2受體參與調(diào)控戒斷后嗎啡覓藥行為的表達。DA的5種受體中，D2受體主要分布于中腦邊緣系統(tǒng)，VTA到ST的DA獎賞環(huán)路中D2受體的異常則是抑郁癥發(fā)病中重要的分子機制。綜合以上的研究和報道可以看出嗎啡作用后，中腦VTA到ST獎賞環(huán)路D2受體異常，使紋狀體D2受體功能下降，結合力降低，最終誘發(fā)SD[24]。因此，VTA到ST的DA能神經(jīng)傳輸在調(diào)節(jié)嗎啡成癮和SD中起重要作用[25]。

3 結語

嗎啡成癮和SD精神障礙之間存在相同特點，表明他們可能共享一種或多種常見的神經(jīng)生物學機制。本文通過綜述DA能神經(jīng)傳輸與嗎啡成癮與SD之間的關系，表明嗎啡成癮和SD的交互聯(lián)系與DA能神經(jīng)活性改變有關。嗎啡雖是最常用的鎮(zhèn)痛藥，但容易產(chǎn)生藥物依賴，嗎啡或其他藥物成癮都會對大腦以及機體的其他器官產(chǎn)生損傷，引起并發(fā)癥，SD是伴隨嗎啡成癮最常見的一種病，關鍵原因是DA獎賞回路與調(diào)節(jié)情緒與認知功能相關的大腦神經(jīng)環(huán)路有共同的通路。然而，嗎啡成癮和SD的神經(jīng)環(huán)路也存在差異，中腦邊緣系統(tǒng)與藥物的獎賞效應相關，皮層和海馬與SD等負性情緒的調(diào)控有關，有關的神經(jīng)傳輸和分子機制還需要進一步的研究。成癮戒斷的條件下，強烈的戒斷癥狀產(chǎn)生，誘發(fā)SD，而抑郁則會增強成癮敏感性。成癮和SD與突觸可塑性相關，成癮導致大腦神經(jīng)突觸的改變，可以改善抑郁癥的記憶損傷，二者之間的相互作用分子機制復雜，將來通過建立嗎啡成癮應激性抑郁的動物模型，利用大腦神經(jīng)環(huán)路示蹤技術、電生理等手段，對特定的腦區(qū)以及腦區(qū)間神經(jīng)環(huán)路進一步研究，闡明嗎啡或其他藥物成癮誘發(fā)SD的分子機制，這將為治療嗎啡成癮和SD提供新思路。