5-羥色胺在腸道疾病中的研究進展

韓亞楠 李月勤 王軍 彭永帥 康靜靜 霍軍 張利衛※

（1，河南牧業經濟學院動物醫學院 450046；2，河南省開封市畜牧局畜牧工作站 475000）

5-羥色胺（5-HT，5-hydroxytryptamine，serotonin） 是吲哚芳香族化合物，屬吲哚胺類化合物，由吲哚和乙胺組成。機體內的5-HT 約5%存儲于中樞神經系統，是一種比較典型的神經遞質，在生物體情緒、體溫調節、睡眠、攝食及新陳代謝過程中發揮重要作用；95%左右的5-HT 存在于胃腸道，其中約90%由腸嗜鉻細胞（EC） 合成和釋放，剩余10%左右存在于腸道各層神經叢中[1]。早在1992 年，Miyata 等就提出5-HT 在應激所致腸功能紊亂中發揮重要作用[2]。近年來，對于5-HT 的不斷深入研究發現，5-HT 及其受體在某些腸道疾病發生發展中發揮重要作用。

1 5-羥色胺合成及代謝

色氨酸在5-HT 合成酶作用下合成5-HT。色氨酸是機體必需氨基酸，機體不能合成，只能從外源性食物蛋白獲取，經肝臟水解獲得。5-HT 合成酶有兩個，分別是色氨酸羥化酶（TPH） 和5-HTP 脫羧酶（5-HTPDC）。TPH 特異性較高，含量比較少，活性低，是5-HT 合成限速酶和關鍵酶。TPH 抑制劑―對氯苯丙氨酸（PCPA），能選擇性抑制TPH 活性，阻斷5-HT 合成，抑制作用不可逆，只能重新產生TPH，恢復5-HT 合成功能。5-HT 主要依靠酶解代謝，單胺氧化酶（MAO） 是其最重要的降解酶。5-HT 在MAO 作用下首先氧化脫氨變成5-羥吲哚乙醛，繼而經醛脫氫酶迅速氧化為5-羥吲哚乙酸（5-hydroxyindole acetic acid，5-HIAA）。腦內還有兩種酶可代謝5-HT，分別是羥基吲哚-氧-甲基轉移酶（HIOMT） 和芳香烴胺N甲基轉移酶（AANMT）。HIOMT 活性較弱，含量少；AANMT在神經末梢附近含量較高，但不分布于突觸體內，可能分布在突觸體周圍。AANMT 活性的變化會影響突觸體附近的5-HT 濃度，從而影響突觸傳遞功能。

2 5-羥色胺在腸炎中的致病作用

一些研究證明，腸炎患者及結腸炎模型結腸的EC 及5-HT水平升高[3-6]。因此內源性5-HT 可能參與腸道炎性反應病理過程。Ghia 報道，由DSS 和TNBS 誘導的結腸炎嚴重程度在TPH-1 缺失小鼠上顯著降低[7]。他們進一步證明，由PCPA 引起的內源性5-HT 的損耗同樣降低了結腸炎的嚴重程度。這些研究說明，內源性5-HT 在腸道炎癥病理過程中發揮一定作用。同樣，日本科學家Shinichi 報道了由茚甲新導致的小腸病理傷害模型伴隨髓過氧化物酶（MPO） 活性升高，PCPA 預處理之后誘導性一氧化氮合酶水平和炎性細胞因子表達顯著降低。并且進一步證明，茚甲新致小腸病理傷害后血漿5-HT 水平顯著升高，PCPA 預處理能有效降低5-HT 水平[8,9]。許多研究均揭示炎癥反應、細胞因子異常及細菌感染過程中均出現EC 5-HT量增加的現象。石卿等曾報道，母鼠與幼鼠分離所致腹瀉型腸應激綜合征模型大鼠血漿5-HT 及褪黑素含量顯著升高[10]，束縛應激亦引起大鼠血漿5-HT 水平升高[11-13]。因此，在腸道炎癥反應中，從EC 釋放的內源性5-HT 可能扮演著致病源的角色。

3 5-羥色胺作用的5-HT3 受體（5-HT3R） 通路

現已發現5-HT 有7 種受體亞型，分別是5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6、5-HT7，除5-HT3R 是配體門控離子通道型受體外，其余受體類型均屬于G 蛋白耦聯受體家族成員。5-HT3R 是半胱氨酸環配體門控離子通道超家族成員，由5 個亞基寡聚中心形成孔道的離子通道?，F已發現5 種5-HT3R 亞型，分別是5-HT3A、5-HT3B、5-HT3C、5-HT3D、5-HT3E，僅5-HT3A 受體能夠形成功能性受體，其余4 種均需與5-HT3A 受體結合才能發揮功能。5-HT3R 在中樞及外周神經系統均有表達，用于調節各種生理功能。在腸道內，5-HT3R 在黏膜細胞層、黏膜下層、肌間神經叢上的神經細胞上表達。因其在腸道內的廣泛表達故被認為5-HT3R 參與調節腸道自主功能如運動、蠕動、分泌及內臟感覺，很可能參與腸功能紊亂性疾病如消化不良，胃食管反流（GERD）、腸道應激綜合征（IBS） 等疾病的發生發展。有研究顯示，在葡聚糖硫酸鈉鹽（DSS） 誘導的結腸炎模型中，結腸黏膜神經纖維5-HT3R的表達水平顯著增加。另有研究證實，5-HT3R 表達于多種免疫細胞及炎性細胞，如單核細胞[14]、T 細胞[15]、樹突狀細胞[16]及巨噬細胞樣滑膜細胞[17]。這些研究表明，5-HT/5-HT3R 通路可能參與免疫及炎性反應過程，尤其是腸道炎癥反應性疾病。

4 5-HT3R 拮抗劑的抗炎作用

研究表明，某些5-HT3R 拮抗劑可用于各類腸道炎性疾病的治療 （如附表）。Mousavizadeh 等研究發現，托烷司瓊（Tropisetron） 和格拉司瓊（Garanisetron） 能抑制結腸炎炎性細胞因子如IL-1、IL-6 和TNF-α 的升高，對醋酸引起的大鼠結腸炎有較好的治療效果，但5-HT3R 在此抗炎反應過程中的作用機制尚不清楚[18]。Motavallian 等研究發現，昂丹司瓊（On dansetron） 在2,4,6-三硝基苯磺酸（TNBS） 誘導的大鼠結腸炎中有抗炎作用，且該抗炎作用可被mCPBG （特異性5-HT3 受體激動劑） 中和，進一步說明5-HT3R 在TNBS 誘導的大鼠結腸炎中發揮致病作用[19]。除此之外，Shinichi 等還研究了5-HTR 不同亞型的拮抗劑對茚甲新所致小腸損傷的作用，以確定內源性5-HT 參與的腸道炎癥中5-HTR 不同亞型之間的關系[8]。其研究顯示，一定劑量的NAN-190、酮色林和SB269970 能夠分別阻斷5-HT1、5-HT2 和5-HT7 受體，但對非甾體抗炎藥誘發的小腸病理損傷并不呈現任何作用。與此同時，昂丹司瓊（5-HT3R 拮抗劑） 能減弱該病理變化的嚴重程度，并呈現出劑量依賴性。雷莫司瓊，5-HT3R 的另一個選擇性及阻斷能力更強的拮抗劑也表現出與昂丹司瓊相似的抑制效果。這些結果都表明，5-HT3R 在茚甲新所致小腸損傷過程中發揮關鍵性作用。GR113808 是5-HT4 受體拮抗劑，Shinichi 等發現，該拮抗劑能顯著增加病理損傷的嚴重程度。因此，內源性5-HT 在茚甲新所致小腸損傷過程可能通過不同的受體亞型發揮雙重作用。更進一步的研究表明，雷莫司瓊和昂丹司瓊能顯著抑制抗癌藥物5-FU 引起的腸道黏膜炎癥[20]。5-FU 引起的腸道黏膜炎癥發病機制仍不清楚。已證實存在TNF-α 的表達上調，導致caspase-3/8 的活化進而引起腸隱窩細胞發生凋亡[21]。雷莫司瓊和昂丹司瓊均能顯著抑制5-FU 誘發的TNF-α 表達上調及隨后的隱窩caspase-3/8 的活化。

5 小結

綜上所述，我們能確定5-HT 在腸道疾病發生發展中起著不可忽視的作用，尤其是在腸道炎性反應病理過程如結腸炎、腸應激反應綜合征中，并且其很有可能通過5-HT/5-HT3R 通路發揮關鍵性作用。

附表 5-HT3 受體拮抗劑對抗炎性因子的作用