血管內(nèi)超聲指導NSTE-ACS非罪犯病變治療策略的研究

馬克靜，劉玉潔，張穎

近年來，非ST段抬高型急性冠脈綜合征（non-ST-segment elevation acute coronary syndrome，NSTEACS）患者冠狀動脈造影多提示為多支、多處病變，在僅完成罪犯病變（culprit lesion，CL）經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）后的數(shù)年內(nèi)，即使進行最佳藥物治療（optimal medical therapy，OMT），非罪犯病變（non-culprit lesion，NCL）相關(guān)的主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發(fā)生率仍較高［1］。而2018年歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）有關(guān)NSTE-ACS患者的管理指南［2］中，尚沒有明確指出何種類型的NCL應當進行PCI。冠狀動脈造影（coronary arteriography，CAG）是診斷冠心病以及指導PCI的“金標準”，但無法有效評估病變性質(zhì)，血管內(nèi)超聲（intravascular ultrasound，IVUS）能精確測定管腔、血管直徑以及判斷病變嚴重程度及性質(zhì)，幫助選擇治療策略，指導介入治療過程，逐漸成為冠心病診斷和介入治療的重要輔助手段［3］。本研究以NSTE-ACS患者為研究對象，比較IVUS和CAG指導NCL治療的有效性及可行性，為NSTE-ACS患者提供更為精準和個體化的治療方案。

1 對象與方法

1.1 研究對象 納入2016年1月—2018年6月在天津市胸科醫(yī)院確診為NSTE-ACS［包括非ST段抬高型心肌梗死（non-ST-elevation myocardial infarction，NSTEMI）和不穩(wěn)定性心絞痛［4］］的患者295例作為研究對象。所有患者行CAG檢查證實為多支病變，且對CL行PCI治療。將入選患者按隨機數(shù)字表法分為2組：IVUS組（148例），對NCL進行灰階IVUS檢查，對斑塊負荷（plaque burden，PB）≥70%的病變進行PCI治療；CAG組（147例），對冠狀動脈造影顯示NCL的直徑狹窄≥90%的病變進行PCI，并給予所有患者規(guī)范嚴格的二級預防藥物治療。

納入標準：（1）年齡≥18周歲，≤80周歲，性別不限。（2）符合NSTE-ACS診斷標準，即①入院后60 min內(nèi)高敏肌鈣蛋白（High-sensitivity cardiac Troponin，hs-cTn）或肌酸激酶同工酶（Creatine kinase isoenzyme-MB，CK-MB）升高或正常；②有缺血性胸痛臨床癥狀和/或心電圖出現(xiàn)動態(tài)演變，包括ST段下移、一過性ST段抬高和T波改變，且CAG檢查提示為多支病變（3支主要血管有2支及以上狹窄超過50%的病變）。排除標準：（1）左主干病變者。（2）新發(fā)STEMI者。（3）既往有血運重建史者。（4）嚴重的肝腎功能不全或心功能不全［左室射血分數(shù)（left ventricular ejection fractions，LVEF）＜0.30］、休克、頑固性的室性心律失常、急性心臟傳導系統(tǒng)疾病或者除顫器植入術(shù)后、晚期腫瘤、多臟器功能衰竭患者。（5）對整個試驗流程中使用的藥物發(fā)生過嚴重的不良反應，不能耐受抗血小板聚集藥物者。（6）CAG后擬行冠脈搭橋手術(shù)，或者因血管解剖結(jié)構(gòu)特點導致無法進行IVUS檢查或PCI者。（7）預期壽命小于3年者。（8）中途退出試驗者。本研究已通過我院醫(yī)學倫理審查，研究對象的各項相關(guān)權(quán)益得到充分保證，研究對象具有較好的依從性，能自愿并能夠完成整個試驗流程，并簽署知情同意書等相關(guān)文件。

1.2 方法

1.2.1 CAG檢查 應用Philips FD20單向X線球管心血管攝影機及數(shù)字成像系統(tǒng)，采用標準技術(shù)對患者進行CAG檢查及PCI。CL的判定通過患者臨床表現(xiàn)、心電圖缺血表現(xiàn)（包括靜息和運動負荷后）、室壁運動異常（由超聲心動圖判斷）以及CAG結(jié)果判定，上述手段仍無法判斷CL的患者進行IVUS檢查。利用CAG測定所有CL和NCL的最小管腔直徑、病變長度、參照節(jié)段平均直徑（病變血管近端和遠端節(jié)段各5 mm的平均直徑），計算管腔直徑狹窄率，管腔直徑狹窄率=（1-最小管腔直徑/參照節(jié)段平均直徑）×100%。CAG結(jié)果由3名有冠心病介入治療資質(zhì)并對患者臨床資料不知情的高年資心內(nèi)科醫(yī)師協(xié)商判定。

1.2.2 血管內(nèi)超聲 成功對CL行PCI后，對心外膜3支主要血管（右冠狀動脈，左冠狀動脈前降支和回旋支）距開口6～8 cm內(nèi)的NCL進行IVUS檢查。使用Boston Scientific iLab?血管內(nèi)超聲診斷儀及Atlantis?SR Pro冠脈超聲成像導管，血管內(nèi)超聲探頭為3.2 F，頻率40 MHz，沿導管將指引導絲送至靶病變遠端，經(jīng)導管注入硝酸甘油200 μg擴冠，將IVUS成像導管送至靶病變遠端，以0.5 mm/s速度回撤至病變近端，回撤同時采集影像資料并記錄。利用軟件標識每一層（層厚0.4 mm）的外彈力膜（external elastic membrane，EEM）和管腔的邊界后測量EEM面積和管腔面積。斑塊面積=EEM面積-管腔面積，斑塊負荷=斑塊面積/EEM面積×100%。IVUS的圖像處理和分析由2名對患者臨床資料和造影結(jié)果不知情的高年資心內(nèi)科醫(yī)師分別完成，如有結(jié)果不一致協(xié)商解決。NCL的PCI完成后記錄所用支架的數(shù)量及費用情況。

1.2.3 觀察指標 觀察比較2組患者基線資料［包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、合并糖尿病、高血壓、家族史、吸煙史、入院生化檢查］、冠脈病變數(shù)目、支架植入數(shù)目、住院費用、二級預防用藥等情況。

1.2.4 隨訪 患者分別于出院后1、6、12、18、24個月通過門診或電話完成隨訪，隨訪內(nèi)容包括：（1）主要終點事件。MACE發(fā)生情況，包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、因嚴重心絞痛癥狀再入院和再血管化治療、心功能不全。（2）次要終點事件。利用西雅圖心絞痛量表評估患者疾病相關(guān)生活質(zhì)量，該表共分為5大項19個條目，包括軀體活動受限程度、心絞痛穩(wěn)定狀態(tài)、心絞痛發(fā)作情況、治療滿意程度、疾病認知程度，對每個條目給予一個順序值來逐條評分（1表示該功能最低水平對應的反應），再將得分轉(zhuǎn)化為0～100范圍內(nèi)的標準積分［標準積分=（實際得分-該方面最低得分）/（該方面最高分-該方面最低分）×100］，評分越高表示患者的生活質(zhì)量及機體功能狀態(tài)越好。患者在隨訪過程中發(fā)生MACE后通過CAG判定，將MACE分為CL相關(guān)、NCL相關(guān)和不確定（如未進行CAG檢查或通過CAG等檢查手段無法明確事件相關(guān)血管）3類。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 23.0進行數(shù)據(jù)處理與分析，符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。不符合正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)和四分位數(shù)［M（P25，P75）］表示，組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。采用Kaplan-Meier法繪制2組患者的生存曲線，Log-rankχ2檢驗比較生存率的差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料 2組患者在年齡、性別、BMI、合并糖尿病、高血壓、家族史、吸煙史、入院生化檢查、隨訪用藥情況等指標差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表1。

Tab.1 Comparison of clinical baseline information between the two groups表1 2組患者的臨床基線資料比較

2.2 2組患者PCI結(jié)果比較 所有患者成功進行CAG或IVUS檢查，IVUS組較CAG組有更高的支架植入率（P＜0.05），但患者的支架植入數(shù)低于CAG組（P＜0.05）。將患者費用均一化（所有患者的耗材單價一致）后，2組住院費用差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

Tab.2 Comparison of PCI results between the two groups表2 2組患者PCI結(jié)果比較

2.3 2組患者隨訪結(jié)果比較

2.3.1 主要終點事件 IVUS組失訪3例，隨訪率為98.37%，平均隨訪68周，期間出現(xiàn)2例（1.37%）MACE，該2例患者因心絞痛入院，復查冠狀動脈造影證實均為NCL相關(guān)，1例為支架內(nèi)再狹窄，1例NCL進展，均進行靶血管重建。CAG組失訪2例，隨訪率為98.56%，平均隨訪67周，期間出現(xiàn)8例（5.52%）MACE，均因心絞痛再次入院，復查冠狀動脈造影證實為1例為CL相關(guān)，為支架內(nèi)再狹窄；7例為NCL相關(guān)，為NCL進展，8例均行靶血管重建。2組患者MACE發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（5.52%vs.1.37%，χ2=2.589，P＞0.05），隨訪期間2組均未發(fā)現(xiàn)心源性死亡、非致死性心肌梗死和心功能不全的病例。

2.3.2 次要終點事件 CAG組和IVUS組分別有94例、90例患者完成了西雅圖心絞痛量表，IVUS組患者在活動受限程度、心絞痛發(fā)作情況、疾病認知程度方面的得分優(yōu)于CAG組（P＜0.05），見表3。

2.3.3 生存分析 隨訪期間CAG組累積無MACE生存率為94.5%，IVUS組為98.6%，差異無統(tǒng)計學意義（Log-rankχ2=3.276，P=0.070），見圖1。

Tab.3 Comparison of disease-related quality of life assessment between the two groups表3 2組患者疾病相關(guān)生活質(zhì)量評估比較 （分，±s）

Tab.3 Comparison of disease-related quality of life assessment between the two groups表3 2組患者疾病相關(guān)生活質(zhì)量評估比較 （分，±s）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01

活動受限程度78.97±11.92 84.03±8.23 3.189＊＊組別CAG組IVUS組t n 94 90心絞痛穩(wěn)定狀態(tài)92.80±13.91 93.94±11.75 0.712心絞痛發(fā)作情況78.08±10.54 83.12±10.75 2.411＊治療滿意程度78.90±12.98 80.78±11.67 1.992疾病的認知程度61.71±10.02 72.84±11.36 6.697＊＊

Fig.1 Survival analysis curves of two groups圖1 2組患者生存分析曲線

3 討論

在NSTE-ACS患者中，合并多支病變的患者約占30%～59%，與單支病變患者相比，合并多支病變的患者具有更高的死亡率和心肌梗死發(fā)生率［5］。研究顯示，PCI術(shù)后炎癥反應、氧化應激反應、血管痙攣等因素會促進非罪犯病變斑塊進展，推動斑塊向不穩(wěn)定方向轉(zhuǎn)化［6］。Park等［7］報道，PCI術(shù)后患者的NCL 1年的進展比例為7.7%，2年為14%，3年為16%。本研究中2組共10例發(fā)生MACE，9例為NCL相關(guān)（IVUS組2例，其中1例為支架內(nèi)再狹窄，1例為NCL進展；CAG組7例，均為NCL進展），1例為CL相關(guān)（CAG組，為支架內(nèi)再狹窄），與既往研究結(jié)果一致。同時，Stone等［1］研究發(fā)現(xiàn)NCL存在易損斑塊是狹窄快速進展的重要因素。目前指南對于NCL的治療策略建議證據(jù)尚且不足。因此，需要準確地對NCL進行評估，識別解剖上及功能上有意義的病變，從而對其進行個體化精準治療。

IVUS是較成熟的腔內(nèi)成像技術(shù)，既往李松森等［8］研究表明，IVUS能有效檢出冠脈病變特征，優(yōu)化支架植入，確保支架膨脹完全、支架良好貼壁、病變完全覆蓋，以此實現(xiàn)支架理想植入。此外，Steinvil等［9］薈萃分析表明，IVUS指導支架植入可有效降低血栓形成及支架再狹窄等發(fā)生風險。但是既往IVUS研究多關(guān)注于CL，對于NCL治療策略的研究甚少。本研究入選NSTE-ACS合并多支病變的患者，應用IVUS和CAG兩種方法來指導NCL治療，發(fā)現(xiàn)IVUS指導NCL治療較CAG更具優(yōu)勢：（1）前者能減少患者的平均支架植入數(shù)量，優(yōu)化支架植入，減少支架貼壁不良發(fā)生；這與IVUS能更直觀、清楚地顯示冠狀動脈的橫斷面圖像，對血管病變范圍、狹窄程度、斑塊性質(zhì)等進行精確測量，彌補CAG不足，精確指導介入治療有關(guān)。（2）不增加患者的治療費用。（3）2組MACE發(fā)生率無明顯差異，但IVUS組患者的生活質(zhì)量更高。提示IVUS能更好地指導NCL患者的臨床治療。

既往薈萃研究表明IVUS指導支架植入可有效降低支架再狹窄的發(fā)生風險，本研究中IVUS組NCL相關(guān)支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率高于CAG組（0.69%vs.0），與既往相關(guān)研究不符［10］。分析其原因，IVUS組的支架內(nèi)再狹窄患者術(shù)前造影結(jié)果提示為分叉病變，術(shù)中采用單支架介入治療。分叉病變的介入治療，無論是在裸金屬支架時代，還是藥物洗脫支架時代，其手術(shù)成功率和術(shù)后晚期血栓、再狹窄的發(fā)生率都相對較高。DEFINITION研究［11］表明，復雜分叉病變患者PCI術(shù)后1年內(nèi)的MACE發(fā)生率顯著高于簡單分叉病變患者（16.8%vs.8.9%）。但本研究為單中心研究，納入樣本量少，術(shù)后隨訪時間短，對MACE的預測存在局限性，未來仍需要大樣本的臨床研究進一步證實。

本研究中CAG組有7例（4.83%）NCL相關(guān)的MACE發(fā)生，回顧其術(shù)前CAG結(jié)果，NCL狹窄程度為70%～90%，因CAG只能呈現(xiàn)血管的二維圖像，對于該病變部位真實解剖學病變程度，是否存在易損斑塊不得而知。最新指南［2］建議，對于NCL按照穩(wěn)定性冠心病治療原則行血流儲備分數(shù)（fractional flow reserve，F(xiàn)FR）檢查。然而IVUS和FFR在形態(tài)學和功能學上是兩種不同的評價方式，對于70%～90%的病變，有研究顯示與FFR值＜0.75作為診斷臨界冠狀動脈病變對比，IVUS顯示PB＞70%的敏感度為100%，特異度78%［12］。因此，對于此類病變，其治療策略的選擇需根據(jù)患者臨床情況制定個體化方案。

IVUS作為一種有創(chuàng)性的冠狀動脈腔內(nèi)影像學檢查手段，其不菲的價格限制了其在臨床的廣泛使用。但本研究發(fā)現(xiàn)，IVUS指導NCL治療未增加患者的住院費用，所以對于已解決CL的多支病變患者，建議采用IVUS指導NCL治療，可以在節(jié)省醫(yī)療費用的基礎(chǔ)上實現(xiàn)NCL的精準治療，改善患者的臨床預后。

本研究還存在一定的局限性：（1）患者在隨訪期間雖然進行嚴格冠心病二級預防，但無法完全糾正患者的飲食、生活習慣，可能會對臨床結(jié)局造成一定的影響。（2）本試驗納入NSTEMI患者數(shù)量較少，可能會影響臨床結(jié)局。總之，在合并多支病變的NSTE-ACS患者中，使用IVUS指導NCL治療是安全、可行的，未來期待大樣本臨床試驗的進一步隨訪證實。