氟比洛芬酯對老年患者腹腔鏡手術的肺保護作用

周 宇 王光磊

腹腔鏡胃癌根治術中CO2氣腹可增強缺氧性肺血管收縮，引起肺組織缺血、缺氧，激活炎癥反應，誘導肺組織細胞損傷[1, 2]。氟比洛芬是臨床廣泛使用的非甾體類抗炎藥，具有解熱、抗炎、鎮痛等作用。氟比洛芬到達炎癥部位后，被前列腺素合成細胞攝取，抑制前列腺素的生物合成，從而達到解熱消炎鎮痛的作用[3]。 因此，本研究結合臨床經驗，探究術前靜脈注射氟比洛芬酯能否減輕老年患者腹腔鏡手術中的肺損傷。

材料與方法

1.對象:經醫院倫理委員會批準，選擇筆者醫院2016年9月～2017年5月全身麻醉下擇期腹腔鏡胃癌根治手術60例，ASAⅠ～Ⅱ級，患者年齡≥65歲。排除標準：①神經系統疾病(腦卒中、認知功能障礙、嚴重癡呆等)；②肺功能中度以上功能障礙，重癥肺炎，肺部手術史，肺大泡病史等；③先天性心臟病，不穩定型心絞痛或急性心肌梗死，左心室射血分數<50%，心率<50 次/分，Ⅱ度或Ⅲ度房室傳導阻滯，未經治療的高血壓病；④肝臟腎臟功能異常；⑤消化道潰瘍病史，近期服用非甾體類抗炎藥及非甾體類藥物過敏史等。采用隨機對照雙盲研究方法，將60例患者按隨機數字表隨機分為對照組(C組)、高劑量氟比洛芬酯組(F1組)、低劑量氟比洛芬酯組(F2組)。患者及家屬均已簽署相關知情同意書。

2．方法:所有患者術前禁食12h，禁水2h，均不使用術前藥。入室后開放上肢靜脈通路，動脈穿刺監測有創血壓，并行右側頸內靜脈穿刺并置管。第一個小時以15ml/(kg·h)的速率輸注鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液，之后以10ml/(kg·h)的速率維持，術中依據失血量1：1輸注琥珀酰明膠。F1組在手術切皮前15min靜脈注射氟比洛芬酯2mg/kg，F2組在手術切皮前15min靜脈注射氟比洛芬酯1mg/kg，C組在手術切皮前15min靜脈注射等量脂肪乳。3組均以咪達唑侖0.05mg/kg、依托咪酯乳劑0.3mg/kg、芬太尼5μg/kg、順式阿曲庫銨0.2mg/kg誘導氣管插管。氣管內插管成功后接麻醉機機械通氣，潮氣量為8ml/kg，呼吸頻率為12次/分，吸呼比為1∶1.5，麻醉維持用丙泊酚、瑞芬太尼及順式阿曲庫銨持續泵注，根據麻醉深度和血流動力學變化，調節丙泊酚及瑞芬太尼的泵注速度使血壓、心率維持在基礎值的20%以內；根據PETCO2調節呼吸參數。術中CO2人工氣腹腹內壓維持在12～15mmHg(1mmHg=0.133kPa)。

3.觀察指標:所有觀察指標均由不知分組的第3位試驗人員進行記錄。主要觀察指標：記錄麻醉誘導前(T0)、氣腹即刻(T1)、氣腹1h(T2)、氣腹2h(T3)、解除氣腹后10min(T4)、術后24h(T5)時的心率(HR)、平均動脈壓(MAP)，抽取動脈血行血氣分析，計算氧合指數(OI)，記錄T1，T2，T3及T4時的氣道峰壓(Ppeak)、平均氣道壓(Pmean),計算肺順應性(CL)，分別于T0、T2、T3及T5時采集中心靜脈血樣，采用酶聯免疫法測定血漿中TNF-α、IL-6、IL-8的濃度。次要觀察指標：記錄患者術中心血管不良反應的發生情況。

結 果

1．一般資料比較:3組患者在年齡、性別、BMI指數、ASA分級、手術時間、出血量及氣腹壓力比較，差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 各組患者一般情況及術中情況各指標的比較

2．氧合功能及肺順應性的比較：F1組T2、T3及T4時OI較C組升高，詳見表2、圖1。3組T2、T3及T4時CL較T1均降低(P<0.05)；F1組T2、T3及T4時CL較C組升高(P<0.05)，詳見表3、圖2。F2組與C組間比較，差異無統計學意義。

表2 各組患者各時點氧合指數的比較

與T0時比較，*P<0.05；與C組比較，#P<0.05

圖1 各組患者各時點氧合指數的比較3組各時點與T0時比較，*P<0.05;F1組與C組比較，#P<0.05

3.圍術期血漿炎性因子表達的比較：3組T2、T3及T5時TNF-ɑ、IL-6及IL-8較T0時均升高(P<0.05)；F1組T2、T3及T5時TNF-ɑ、IL-6及IL-8較C組降低(P<0.05)，詳見表4、圖3～圖5。F2組與C組間比較,差異無統計學意義(P>0.05)。

表3 各組患者各時點肺順應性的比較

與T1時比較，*P<0.05;與C組比較，#P<0.05

圖2 各組患者各時點肺順應性的比較3組各時點與T1時比較，*P<0.05;F1組與C組比較，#P<0.05；1cmH2O=0.098kPa

表4 各組患者各時點血清炎性因子濃度的比較

與T0比較，*P<0.05；與C組比較，#P<0.05

圖3 各組患者各時點TNF-α濃度的比較與T0比較，*P<0.05;與C組比較，#P<0.05

圖4 各組患者各時點IL-6濃度的比較與T0比較，*P<0.05;與C組比較，#P<0.05

圖5 各組患者各時點IL-8濃度的比較與T0比較，*P<0.05;與C組比較，#P<0.05

討 論

腹腔鏡CO2氣腹可引起老年患者機體強烈的應激反應[4～7]，血漿兒茶酚胺濃度明顯增加，同時肺血管炎性因子產生增加，肺順應性降低，氧合功能下降[8～10]。CO2可增強缺氧性肺血管收縮導致高碳酸血癥或酸中毒，引起肺組織缺血、缺氧。肺組織缺血、缺氧及手術等因素可激活肺泡內巨噬細胞釋放前炎性細胞因子，如TNF-α、IL-1等。前炎性因子可進一步募集并激活血管內皮細胞、中性粒細胞等效應細胞合成和分泌IL-6、IL-8等其他促炎因子，抗炎因子IL-4、IL-10、IL-13合成相對不足，促使炎性介質釋放進一步增加，形成炎性瀑布式級聯反應，并產生氮氧化物、氧自由基、花生四烯酸代謝產物等介質，誘導肺組織細胞損傷，導致肺損傷[1, 4, 11～15]。

氟比洛芬酯是一種非甾體類靶向鎮痛藥，通過在脊髓和外周抑制環氧化酶活性減少前列腺素的合成，降低手術創傷引起的痛覺過敏狀態，具有明顯的解熱、消炎、鎮痛作用[3, 16～17]。靜脈注射氟比洛芬酯5～10min血藥濃度即達峰值，藥物消除半衰期為5.8h，主要以羥化物和結合物的形式經腎臟排泄。氟比洛芬酯不良反應發生率低，主要為胃腸道反應和神經精神癥狀[3]。研究表明，氟比洛芬酯用于婦科腹腔鏡術后鎮痛，可較好地平衡血漿細胞因子水平，抑制過度應激反應的發生[18,19]。本研究參照文獻并結合臨床經驗，選擇手術切皮前15min靜脈注射氟比洛芬酯2mg/kg及1mg/kg，術中及術后觀察患者肺順應性、氧合指數及檢測炎性因子[20,21]。

本研究結果顯示，3組患者術前氧合指數、肺順應性及炎性指標無顯著差異。3組患者組內比較時，各組T1、T2、T3及T4時氧合指數均較T0時升高(P<0.05)，可見由于老年患者基礎肺功能衰退，在麻醉誘導行呼吸機輔助通氣后，患者氧合功能有所改善。推測由于呼吸機正壓通氣及吸入氧濃度提高后，可改善老年患者的肺不張，改善肺通氣及換氣功能，提高氧合功能。而各組T5時氧合指數均較T0時降低(P<0.05)，推測術后24h時由于術后疼痛刺激影響患者自主呼吸，且術后存在微小肺不張導致氧合指數降低。由圖1可見，氣腹1h后氧合指數進行性下降，推測隨著氣腹時間的延長，患者氧合功能進一步下降。組間比較時，F1組患者T2、T3及T4時氧合指數較C組升高(P<0.05)，F2組與C組間比較差異無統計學意義，可見切皮前15min靜脈注射氟比洛芬酯2mg/kg，可以改善患者術中氧合功能，而靜脈注射氟比洛芬酯1mg/kg并未達到改善氧合功能的有效劑量。3組患者組內比較時，各組T2、T3及T4時CL較T1均降低(P<0.05)。可推測隨著氣腹時間的延長，腹內壓升高，膈肌抬高并固定，進一步壓縮肺容積，胸廓擴張受限，潮氣量降低，功能殘氣量降低，影響肺順應性。

由圖2可見，解除氣腹后10min時各組患者肺順應性叫氣腹時明顯升高，可推測腹腔鏡氣腹可明顯引起患者順應性下降。組間比較時，F1組T2、T3及T4時CL較C組升高(P<0.05)，F2組與C組間比較差異無統計學意義。可見切皮前15min靜脈注射氟比洛芬酯2mg/kg，可以提高患者術中肺順應性。3組患者組內比較時，各組T2、T3及T5時炎性因子較T0均升高(P<0.05)。可推測隨著二氧化碳氣腹的建立及時間的延長，腹膜對二氧化碳吸收增多，引起低氧血癥和高碳酸血癥，導致肺組織缺血/缺氧。肺組織缺血/缺氧及手術等因素可激活肺泡內巨噬細胞釋放，引起炎性反應。由圖3～圖5可見，術后24h時炎性指標較二氧化碳氣腹時高，可以推測氣腹引起機體炎性反應有一定滯后性。組間比較時，F1組T2、T3及T5時炎性指標較C組降低(P<0.05)，F2組與C組間比較，差異無統計學意義。可見切皮前15min靜脈注射氟比洛芬酯2mg/kg，可以限制患者術中二氧化碳氣腹時過度的炎性反應，減少炎性反應引起的肺損傷。3組患者術中不良反應發生情況無明顯差異(P>0.05)。

本研究顯示，3組患者術前氧合指數、肺順應性及炎性指標比較，差異無統計學意義。但在氣腹建立后，與麻醉誘導前比較，3組患者T2、T3及T4氧合指數、肺順應性均降低，動脈血二氧化碳分壓、炎性指標升高。推測氣腹后肺功能改變與CO2氣腹所致炎性反應有關。組間不同時間點比較，各組患者在氧合指數、肺順應性及炎性指標上存在差異，且可推測隨著氣腹時間的延長，對肺組織的損傷越顯著。與對照組比較，高劑量氟比洛芬酯組在T2、T3及T4時氧合指數、肺順應性較高，推測氟比洛芬酯可減輕腹腔鏡手術老年患者肺損傷。在T2、T4及T5時炎性指標較低，推測其肺保護機制可能與抑制氣腹誘發的炎性反應有關。高劑量氟比洛芬酯組及低劑量氟比洛芬酯組在圍術期均未出現明顯胃腸道、神經系統等藥物不良反應，證實了應用氟比洛芬酯的安全性。與對照組比較，低劑量氟比洛芬酯組間差異無統計學意義，推測氟比洛芬酯劑量過低時影響其肺保護作用，且術前15min靜脈注射氟比洛芬酯2mg/kg為氟比洛芬酯肺保護作用的有效劑量。

本結果僅適用于氟比洛芬酯，其他非甾體類抗炎藥是否具有肺保護作用有待進一步研究。此外，氟比洛芬酯抗炎作用與全身麻醉藥物的關系仍需要進一步研究。

綜上所述，術前15min靜脈注射氟比洛芬酯2mg/kg可減輕腹腔鏡手術老年患者肺損傷，改善圍術期肺功能，其機制可能與抑制氣腹誘發肺炎性反應有關。