老年急性髓系白血病患者減低劑量化療的療效及預后影響因素分析

朱 斌 丁志勇 趙文理 潘韶英 王素麗 劉娟娟

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)是以造血干細胞異常增生為主要病理表現的惡性血液疾病，其發生率與年齡呈顯著正相關，其中60歲以上人群的發生率超過4/100000，新發病例中大于70歲的約占35%[1]。化療是當下AML最有效的方法之一，但老年AML患者由于其生物學及臨床特點，耐受性差，初治誘導緩解率低，早期病死率高。研究顯示，老年AML患者約占全部AML的1/3，化療后完全緩解(CR)率僅40%～60%，且85%的患者在2～3年內出現復發[2]。AML的發病機制尚不十分明確，但研究已證實，細胞、分子遺傳異常是其致病基礎，也是預后判斷的重要指標[3～5]。隨著小劑量化療方案的有效性得到證實，越來越多的研究人員傾向于根據患者年齡、預后影響因素制定個性化的治療方案[6]，但老年AML的治療是否應用減低劑量化療尚存在爭議。本研究對老年AML患者分別采用標準劑量、減低量方案進行治療，探討二者的臨床療效，并分析預后的影響因素，現報道如下。

資料與方法

1.一般資料：選擇2016年1月～2017年1月于上海健康醫學院附屬第六人民醫院南院血液科收治的老年AML患者，共40例。入組標準：均符合中華醫學會血液學分會《成人急性髓系白血病(非急性早幼粒細胞白血病)中國診療指南(2011年版)》[7]的相關診斷標準，均為初治病例；患者年齡60～75歲，至少完成2個及以上化療療程；排除臨床資料不完整，合并其他惡性腫瘤、急性心腦血管疾病及嚴重心臟、肝臟、腎臟、功能異常等影響預后評估的患者。其中男性22例，女性18例，患者平均年齡69.3±4.5歲；FAB分型：M03例，M15例，M28例，M414例，M510例。將40例患者按照數字表法隨機分為減低劑量組和標準化療組，各20例。兩組患者在性別、年齡、WHO分型等方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經筆者醫院倫理學委員會審查，患者或家屬表示知情同意。

2.方法：標準化療組：柔紅霉素(DNR)(海正輝瑞制藥有限公司，批準文號：國藥準字H33020925)40～60mg/(m2·d)×3天，阿糖胞苷(Ara-c)(輝瑞制藥有限公司，批準文號：H20080412)100mg/(m2·d)×5～7天；IA方案：去甲氧柔紅霉素(IDA)(輝瑞制藥有限公司，批準文號：H20110076)8～10mg/(m2·d)×3～4天，Ara-c 100 mg/(m2·d)×5～7天；TA方案：吡柔比星(THP) (海正輝瑞制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20045983)20mg/(m2·d)×3天，Ara-c 100mg/(m2·d)×5～7天。減低劑量組，所用化療藥物均為標準化療劑量的 30%～60%。

3.觀察指標:(1)化療療效：根據《血液病診斷及療效標準(第3版)》[8]，將化療療效分為CR、部分緩解(PR)、未緩解(NR)，其中總有效率(ORR)=(CR+PR)/總病例×100%。(2)預后：采用門診、電話或入戶隨訪的方式，記錄患者的總生存(OS)期，OS期定義為第1次確診至隨訪截止日期或死亡(任何原因)為止，隨訪時間截止至2017年12月31日。(3)預后影響因素：通過查閱病歷資料，收集患者的各項臨床資料，包括性別、年齡、合并癥及Charlson合并癥指數(CCI)評分、治療方案、核型、體能狀況(PS)評分；初診時白細胞(WBC)計數、血紅蛋白(Hb)及血小板(PLT)計數、骨髓原始細胞比例、乳酸鹽脫氫酶(LDH)；治療過程中骨髓流式細胞術監測CD34+表達水平，實時熒光定量RT-PCR檢測微小殘留病灶(MRD)-WT1表達水平，采用PCR結合DNA測序技術檢測NPM1、FLT3-ITD、CEBPA及C-KIT等AML融合基因的表達水平。

4.統計學方法：采用SPSS 18.0統計學軟件對數據進行統計分析，計數資料比較采用χ2檢驗，生存時間分析采用Kaplan-Meier法，并繪制生存曲線，差異性檢驗采用Log-Rank法，多因素預后分析采用COX比例風險模型，以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.兩組化療療效比較：減低劑量組ORR為55.0%，標準化療組ORR為65.0%，二者之間比較差異無統計學意義(χ2=0.42，P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組化療療效比較[n(%)]

2.兩組預后分析：生存分析結果顯示，AML患者中位OS期為8.6個月(95%CI:7.4～9.8)，其中減低劑量組、標準化療組中位OS期分別為8.0個月(95%CI:6.5～9.5)、9.1個月(95% CI:8.2～9.9)；兩組中位OS期比較，差異無統計學意義(χ2=2.281，P>0.05)。詳見圖1。

圖1 兩組患者OS期的生存曲線比較

3.影響老年AML患者預后的單因素分析：單因素分析結果顯示，年齡>70歲、CCI評分≥2、PS評分≥2、高危核型、骨髓原始細胞比例>50%、初治時WBC計數≥10×109/L、初治時PLT<40×109/L、CD34+表達陽性、MRD-WT1表達陽性、NPM1突變陰性、C-KIT突變陽性的老年AML患者中位OS期明顯縮短，差異均有統計學意義(P<0.05)，詳見表3。

表3 影響老年AML患者預后的單因素分析

4.影響老年AML患者預后的多因素分析：以中位OS期為因變量，將單因素分析有意義的變量納入多因素COX模型分析，結果顯示，年齡、PS評分、初治時WBC計數及MRD-WT1表達陽性是影響老年AML患者預后的獨立危險因素(P<0.05)。詳見表4。

表4 影響老年AML患者預后的多因素分析

討 論

聯合化療仍是目前AML治療的主要手段，隨著AML患者老齡化現象愈發明顯，根據患者的健康狀況制定更安全有效的化療方案一直是棘手的問題，且國內外對于老年AML患者尚缺乏最佳化療方案。DNA甲基化是AML常見的分子學改變，臨床研究認為無論是否有異常基因表達，DNA甲基化異常均存在，且異常甲基化類型與預后相關[9]。近年來，針對AML患者DNA甲基化的治療藥物獲得了長足發展，給AML的治療帶來了更多選擇。有研究表明，<60歲患者采用標準化療方案，其CR可達到50%～75%，5年無病生存期(DFS)約40%，而對于老年AML患者而言，完全緩解率僅50%左右，DFS低于12個月，3年DFS率不足15%，化療早期相關病死率高達30%[10]。即使在新型化療藥物與支持治療不斷更新的情況下，其療效也無明顯突破[11]。同時，通過增加藥物劑量提高化療強度將對患者的正常細胞和組織造成嚴重損傷，不適用于大部分的此類患者。

近幾年，臨床研究人員愈發傾向于采用低劑量或亞標準劑量化療，但在降低化療藥物毒性不良反應及病死率的前提下，能否保證較好的CR率且延長OS期尚不確定[12～14]。李占勇等[15]研究發現，持續小劑量化療在降低毒性相關性病死率的同時可相對提高CR率，其機制可能在于低劑量化療藥物可通過促進細胞凋亡，并使AML細胞緩慢進入細胞周期而發揮作用。本研究結果顯示，減低劑量和標準劑量的誘導緩解方案，老年AML患者的CR率均不高，主要考慮與本組病例的年齡較高有關，而兩組CR率、ORR率及OS期比較差異無統計學意義(P>0.05)，說明增加劑量并不能進一步提高老年AML患者的化療效果，反而可能導致并發癥風險增加。

研究證實，老年AML患者預后受多種因素的影響，近年隨著分子水平研究的深入，基因組學的改變也可能影響AML患者的預后，并發現了可能對預后有影響的相關基因異常。本研究發現，年齡、PS評分、初治時WBC計數及MRD-WT1表達陽性是影響老年AML患者預后的獨立危險因素(P<0.05)。年齡、PS評分對預后的影響均與自身健康狀況、基礎疾病及并發癥等有關，與國內外研究結果一致[16,17]。高強度的化療后骨髓抑制嚴重，使得藥物耐受性和骨髓造血活力進一步衰退，從而影響治療效果和預后。臨床研究也證實，初治時外周血WBC異常升高可使化療過程中出現白細胞停滯綜合征，導致血管堵塞、臟器缺血等嚴重并發癥，預后較差，亦是AML患者死亡的主要原因之一[18]。

AML的基因突變類型主要包括NPM1、FLT3-ITD、CEBPA及C-KIT，有研究報道稱上述基因突變與AML患者的預后有關[19]。胡瑞萍[20]研究認為，NPM1、FLT3-ITD、CEBPA突變主要見于正常核型的AML患者，而C-KIT突變主要見于核心結合因子相關的AML患者；CEBPA、NPM1突變患者的初次誘導CR率較高，且復發率較低，FT3-ITD、C-KIT突變患者初次誘導CR率較低，提示NPM1和CEBPA突變陽性可能是AML患者預后較好的標志，而FLT3-ITD、C-KIT則可能是預后不良的標志。本研究多因素分析中未發現其對預后的影響，考慮與樣本量較少有關。基因檢測是MRD常用的監測手段，有研究發現，絕大多數AML患者存在WT1基因異常高表達，且其異常表達程度與復發有關，誘導緩解后，WT1基因的表達明顯下降，故認為WT1基因可作為MRD監測敏感指標，判斷疾病預后[21]。

綜上所述，減低劑量化療方案誘導緩解治療老年AML患者可獲得與標準化療方案相當的療效和OS期。老年AML患者的預后與其復雜的生物學特征相關，且受年齡、PS評分、初治時WBC計數及MRD-WT1表達陽性等多種因素影響，臨床上應采取合理、有效的個體化的化療方案，以改善患者的預后。