如何看肝纖維化的血清學指標

文/中日醫院主任醫師 丁關慶 圖片提供/壹 圖

慢性肝炎、酒精性肝病、營養不良性肝病、藥物性肝病等患者如果不進行有效的治療，很有可能進一步發展成肝硬化。但在這一發展過程中會出現肝纖維化，若能早期發現、早期治療肝纖維化，可以逆轉其過程。因此，早期發現肝纖維化對于延緩或預防肝硬化具有非常重要的意義。

目前診斷肝纖維化的主要依據有影像學、病理學和血清指標等。肝纖維化的直接標志性血清指標有透明質酸(HA)、層粘連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(CⅣ)、甲殼質酶蛋白-40(YKL-40)、基質金屬蛋白酶(MMPs)、組織基質金屬蛋白酶抑制劑(TIMPs)等，其中前4項在臨床上稱為“肝纖4項”，目前YKL-40也已在臨床經常使用。本文將重點介紹肝纖維化4項和YKL-40。

透明質酸（HA）

透明質酸是一種氨基多糖，由體內各組織的間質細胞合成，經淋巴循環入血。血中的透明質酸主要由肝臟攝取、降解而被清除。當肝功能受損時，特別是肝硬化時，由于肝臟對血中透明質酸的清除及攝入減少，肝外組織繼續合成，故血清透明質酸水平增高。血清透明質酸水平既能反映肝功能損傷的程度，也能反映肝纖維化的程度。

透明質酸正常參考值：＜120ng/ml。

檢測透明質酸的臨床意義：①判定急性肝炎預后。在急性肝炎發病早期肝功能異常時，透明質酸明顯升高，與膽紅素、谷丙轉氨酶(ALT)呈正相關；在肝炎后期肝功能正常時，透明質酸明顯下降。若透明質酸持續升高，提示預后差。②診斷肝硬化。肝硬化時透明質酸明顯升高，若以透明質酸＞350ng/ml為診斷肝硬化界值，則診斷肝硬化的準確率為89.77%、敏感度為86.89%、特異性為96.30%。③用于鑒別慢性遷延性肝炎和慢性活動性肝炎，前者透明質酸輕度升高，后者顯著升高。診斷慢性活動性肝炎時透明質酸的界值為＞300ng/ml。

層粘連蛋白（LN）

層粘連蛋白是細胞外間質中的一種非膠原性結構蛋白，在肝臟內主要由內皮細胞和儲脂細胞合成，是基底膜的一種主要成分。肝纖維化時，層粘連蛋白與Ⅳ型膠原形成內皮基膜，導致纖維化。層粘連蛋白是觀察慢性肝炎患者肝纖維化程度的重要指標之一。

層粘連蛋白正常參考值：50～180ng/ml。

檢測層粘連蛋白的臨床意義：①反映肝纖維化的進展和嚴重程度，在肝纖維化的后期，層粘連蛋白升高明顯，與纖維化程度和門脈壓力呈正相關。②與某些腫瘤的浸潤和轉移有關，大部分腫瘤患者血清層粘連蛋白升高，尤以乳腺癌、肺癌、結腸癌和腎癌明顯。③基底膜相關疾病如糖尿病、腎小球硬化時層粘連蛋白升高。

Ⅲ型前膠原（PCⅢ）

Ⅲ型前膠原反映肝臟Ⅲ型膠原合成，血清Ⅲ型前膠原水平隨肝纖維化及炎癥的進程呈現出逐漸升高的趨勢，而且不同時期的肝纖維化進展中存在差異，說明在一定程度上Ⅲ型前膠原可以反映肝纖維化的活動程度。

Ⅲ型前膠原正常參考值：＜18ng/ml 。

檢測Ⅲ型前膠原的臨床意義：①慢性活動性肝炎患者若Ⅲ型前膠原持續升高，提示病情可能會惡化，并向肝硬化發展；Ⅲ型前膠原降至正常，預示病情緩解。所以Ⅲ型前膠原對肝纖維化的早期診斷有價值，對慢性肝炎的預后判斷也有幫助。②Ⅲ型前膠原升高無特異性，其他器官纖維化也可升高。

Ⅳ型膠原（CⅣ）

Ⅳ型膠原主要存在于肝內血管、淋巴管的基底膜，患肝病時隨著炎癥的發展，纖維組織增生活躍，在這過程中有大量膠原沉積，各種膠原均有所增加，其中最重要的就是構成基底膜的Ⅳ型膠原的增加。Ⅳ型膠原增高可較靈敏地反映出肝纖維化過程，是肝纖維化的早期標志之一。

Ⅳ型膠原正常參考值：30～140ng/ml。

檢測Ⅳ型膠原的臨床意義：①用于各種慢性肝病肝纖維化的早期診斷。②血清Ⅳ型膠原水平與肝組織學改變完全一致，可用于藥物療效和肝病預后的觀察。③患有基底膜相關性疾病如甲狀腺功能亢進、中晚期糖尿病、硬皮病等，Ⅳ型膠原水平也增高。④重癥肝炎和酒精性肝炎Ⅳ型膠原水平增高。

甲殼質酶蛋白（YKL-40）

甲殼質酶蛋白又稱人軟骨糖蛋白-39(HCgp-39)或殼多糖酶3樣蛋白。甲殼質酶蛋白由肝星狀細胞分泌，是結締組織細胞和內皮細胞的一種生長因子。血清甲殼質酶蛋白水平與肝纖維化相關。

甲殼質酶蛋白正常參考值：102pg/L。

檢測甲殼質酶蛋白的臨床意義：①反映各種原因引起的慢性肝病有無肝纖維化，慢性肝病肝纖維化患者血清甲殼質酶蛋白水平升高。②反映肝纖維化的程度，中、重度肝纖維化患者甲殼質酶蛋白增高明顯。③作為惡性腫瘤如骨肉瘤、惡性膠質瘤、卵巢癌、子宮內膜癌、乳腺癌、結腸癌、胰腺癌、肺癌和前列腺癌等的診斷、病情和預后判斷的指標。