蟲草素在護膚領域的作用機理及其應用研究

黃艷萍　楊瑩　王宏娟

[摘要]蟲草素是一種具有天然生物活性的核苷酸物質，它主要的藥理作用有免疫調節、抗炎、抗病毒、抗細菌、抗氧化、抗衰老和降脂作用。已有文獻報道，蟲草素在皮膚免疫調節、皮膚過敏性炎癥等方面有潛在治療效果。如若能使蟲草素這一具有多種生理活性的物質在護膚領域廣泛應用，達到皮膚美容和健康的目的，將具有十分重要的意義。本文在梳理相關文獻的基礎上并對蟲草素在護膚領域的應用及前景進行展望。

[關鍵詞]蟲草素；美容；護膚 ；抗氧化；抗衰老

[中圖分類號]R339.3+8 [文獻標志碼]A [文章編號]1008-6455（2019）01-0168-03

Study on the Mechanism and Application of Cordycepin in the Fidld of Skin Care

HUANG Yan-ping， YANG Ying，WANG Hong-juan，WANG Xue-yan，TANG Xu-dong

（Union Skin Healthcare Research Center of Research Institute of Tsinghua University in Shenzhen， Shenzhen 518000， Guangdong， China）

Abstract： Cordycepin is a kind of natural bioactive nucleoside antibiotics with natural bioactive. Its main pharmacological effects are： immune regulation， anti - inflammatory，anti-virus，anti-bacteria，anti–oxidation，anti-aging and lipid-lowering and so on. Many studies show that cordycepin has potential effect for the treatment of skin immune regulation and allergic inflammatory diseases.With the improvement of people's taste of life， the majority of beauty lovers are increasingly eager for the pursuit of skin health and aesthetics. It is time to pay attention to cordycepin， which has a variety of physiologically active substances. Based on the related literature， this paper looks forward to the application and prospect of cordycepin in the field of skin care.

Key words： cordycepin； cosmetic； application； skincare； anti–oxidation；anti-aging

蟲草素（3'-脫氧腺苷），也稱蛹蟲草素，蟲草菌素。最早由Cunningham等在1951年在Cordyceps militaris（Link.）原漿液體中分離獲得，該成分具有多種生物活性功能[1]，已經開始被皮膚護膚領域關注[2]。蟲草素分子量為251，分子式為 C10H13N5O3，熔點230℃～231℃，最大吸收波長為 259nm，堿性，針狀或片狀[3]。

1 蟲草素的來源

1.1 發酵提取：由于蟲草素在原始菌株中的產生不高，許多機構已經可以應用優良育種方法。為篩選高產蟲草菌蟲草菌株后，結合適宜的培養基，優化培養條件、培養方式來增加蟲草素的產量[4]。

1.2 生物合成：王成樹等[5]在對蛹蟲草基因組研究的基礎上，利用生物信息學分析方法，獲得了潛在的合成基因簇。研究了該基因簇編碼的4種蛋白質的基因功能，通過介導腺苷3”-OH磷酸化、去磷酸化和氧化還原反應產生蟲草素。

1.3 化學合成：唐旭東研究團隊等以腺苷起始原料，采用溫和的綠色環保的方法得到高純度蟲草素（HPLC純度達到99%）。隨著蟲草素的生產工藝及獲取途徑的多樣化，不同來源的蟲草素成本可以實現大幅度降低，為蟲草素的皮膚護理應用奠定了堅實的原料根基[6]。

2 蟲草素在皮膚護理中的應用基礎及其作用機理

2.1 免疫調節作用：已有不同的文獻中多次報道了蟲草素免疫效應的研究，并且可能與某些細胞亞群的選擇性調節有關，以對免疫應答施加不同的調節作用。2002年，周曉夏等[7]利用蟲草素細胞培養基體外培養人外周血液單核細胞，并監測白介素-10和白介素-2的分泌動態變化。發現蟲草素可以增加白介素-10的分泌并促進白介素-10mRNA的表達，還能抑制白介素-2的生產和外周血液單核細胞的增殖。實驗證明白介素-10可防止機體避免過度的免疫病理損傷，提示蟲草素可通過增強IL-10功能實現免疫調節的負反饋。2004年，DeJong等[8]發現成熟的樹突狀細胞可以在蟲草素的作用下誘導調節性T細胞增殖。推測出了蟲草素可能可以通過調節性T細胞的作用間接治療自身免疫疾病并誘導移植物的耐受。此外，蟲草素是mRNA合成的有效抑制劑，很有可能是通過阻poly（A）的轉錄達到抑制mRNA合成，實現抑制細胞分裂的[9]，促進T淋巴細胞轉化，實現皮膚免疫調節作用。

2.2 抗炎作用：2006年，Kim等[10]研究小鼠巨噬細胞的264.7細胞模型發現蟲草素可以通過抑制一氧化氮和前列腺素2等促炎介質的產生，還可以通過下調mRNA表達抑制促炎細胞因子（腫瘤壞死因子α和白介素-1beta）釋放，抑制p38MAPK磷酸化和NF-κB信號級聯，同時抑制脂多糖誘導的IκB-α的磷酸化，降低NF-κB的核易位，表明蟲草素能通過多種抗炎信號阻斷達到抗炎作用，實現調節體液免疫。2006年，李靖等[11]研究國產蟲草素治療小鼠遲發型超敏現象，發現蟲草素對于小鼠皮膚紅斑、出現水腫滲液的接觸性皮炎有明顯治療效果。2016年，李暉等[12]研究小鼠二甲苯耳腫脹情況，發現蟲草素可以通過抑制NO酶和COX-2酶的應答， 發揮抗炎作用。2016年，Yoou等[13]發現蟲草素通過抑制caspase-1和NF-κB信號通路顯著降低TSLP中的mRNA表達。2017年，Yoou等[14]研究發現蟲草素通過對磷化信號傳感器的向下調節，顯著減少IL-13mRNA的產生，減少TSLP誘導的 IL-13產生和MDM2等基因表達下調，達到潛在治療過敏性炎癥的效果。也表明在治療炎癥相關疾病時，蟲草素是可以作為一種抗炎劑發揮作用。蟲草素可以作為預防和治療光電術后皮膚炎癥及皮膚過敏性皮炎、激素依賴性皮炎、濕疹等皮膚炎癥與微針美容術后炎癥引起的相關紊亂藥物及護膚成分進行開發。

2.3 抗病毒、抗菌作用：蟲草素本身是一種核苷類抗生素，已廣泛報道其對真菌、細菌和病毒等微生物的抑制作用。綜述報道，蟲草素對侵襲性念珠菌，化膿性鏈球菌，銅綠假單胞菌，枯草芽孢桿菌，結核分枝桿菌和結核分枝桿菌具有抑制作用。同時，蟲草素也顯示出強大的抗病毒活性，并且已發現蟲草素具有抗血清病毒并抑制腦炎病毒功能[2]。1952年，鄭早杰等[15]觀察到蟲草素可以抑制鏈球菌，痰桿菌，炭疽，豬出血桿菌和葡萄球菌等病原菌的生長。人類免疫缺陷病毒HIV-1的感染及其逆轉錄酶活性也受到抑制。對于真菌、細菌、病毒等微生物感染的皮膚問題，蟲草素的相關制劑可能也可以作為一個潛在治療途徑進行開發應用。

2.4 抗氧化、抗衰老作用：蟲草素具有抗氧化作用。2012年，Ramesh等[16]經過對比三組鼠的肝、腎、心臟和肺的均質中脂質過氧化反應形成的丙二醛（MDA）的產量，顯示使用蟲草素治療后的老年大鼠可以顯著降低平均MDA的濃度，使其接近正常年輕老鼠的水平，其機制可能是限制肝臟，腎臟，心臟和肺部的脂質過氧化。血清中酸酐、血尿素氮（BUN）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST），丙氨酸氨基轉移酶（ALT）的分析，結果蟲草素年老大鼠治療組中AST、ALT、BUN、肌酸酐都顯著減少，與年輕小鼠組含量接近，體現了蟲草素對重要器官的氧化損傷具有治療效果。比較三組大鼠肝臟，腎臟，心臟和肺臟的SOD酶和CAT酶活性，發現蟲草素對年老大鼠治療組肝、腎、心臟和肺的SOD酶和CAT酶活性有顯著提高，與年輕小鼠組活性無顯著差異，體現了蟲草素可以減少與年齡相關的氧化應激，改善大鼠抗氧化能力。2009年，Lee等[17]首次研究表明，用蟲草素預處理的人皮膚成纖維細胞可以有效抑制UVB誘導的NF-κF活性，影響其與p50和p65亞基的結合，促使IkB降解的增加被抑制。體現了蟲草素可以有效阻斷紫外線產生的MMP-1和MMP-3的表達。這表明蟲草素具有預防和治療皮膚過氧化與光老化的作用。為開發蟲草素系列的曬后修復和抗衰老等護膚品提供理論支持，是否可以開發出治療皮膚日光性皮炎的藥物或劑型也值得嘗試。

2.5 抗腫瘤作用：蟲草素可以直接抑制多種腫瘤，包括黑色素瘤[2]，惡性黑色素瘤是皮膚病學中常見的惡性腫瘤之一，發病率高，預后差。1987年，Fullert等[18]發現蟲草素可以通過對信號傳導通路的調節抑制絡氨酸激酶的活性提高而達到抑制腫瘤的形成。2006年，Nakamura等[19]發現蟲草素對B16-BL6小鼠黑色素瘤和小鼠Lewis肺癌的生長有一定的抑制作用。2015年，zhang等[20]研究發現蟲草素通過LXR-RXR的異質化激活后介導miR-33b表達，可以靶向定位HMGA2、Twist1和ZEB1，抑制它們表達，減少黑素瘤的遷移與侵入性。

2.6 降脂作用：2014年，Wu等[21]依據AMP活性蛋白激酶（AMPK）的磷酸化可以緩解高血脂癥結論，研究發現當AMPKγ1表達被抑制時，蟲草素對關鍵脂質調節基因mRNA水平的調控效應很大程度被抑制。蟲草素可以通過與γ1亞基相互作用，激活AMPK來抑制細胞內脂質積累。2018年，李艷等[22]通過飲食誘導的肥胖高血脂癥大鼠模型表明，蟲草素能夠極顯著降低大鼠的體重和脂肪系數。不同濃度的蟲草素組可以降低大鼠血清中TC，TG，LDL和體重的水平，高劑量組的HDL含量顯著增加。蟲草素可以通過提高HDL從大鼠血清中有效去除高濃度的TC，TG，LDL和體脂。從而維持血脂代謝的平衡，促進周圍脂肪的分解代謝，減少體內白色脂肪的積聚，在減脂預防肥胖和調節血脂方面有一定的作用，但相應機制仍需深入研究。該研究對于減肥降脂藥物的開發特別是為開發蟲草素系列具有面部塑形的美容護膚產品提供最新理論依據。

2.7 其他作用：蟲草素具有抗凝血功效。2007年，Cho等[23]發現蟲草素可以抑制人體血小板聚集，這可能是由于Ca2+的下調和cAMP/cGMP的增加。一些中草藥成分通過調節鈣通道顯示出顯著的皮膚抗衰老作用[24]。蟲草素具有抑制泌乳素分泌的作用。2018年，李艷等[22]研究發現，在體外使用GH3細胞，初步研究了蟲草素對ADORA1的表達和由ADORA1介導的泌乳素的作用。結果顯示，蟲草素作為一種腺苷類似物能夠誘導其受體ADORA1表達，從而抑制泌乳素的分泌。2016年，程云龍等[25]發現泌乳素可參與細胞增殖與分化、毛囊周期、皮脂分泌，還可以促進真皮中T淋巴細胞和B淋巴細胞增殖的免疫應答，進而可以產生干預系統性硬皮病、干燥綜合征、銀屑病等相關皮膚病作用。明確顯示出蟲草素具有作為塑形產品、外用藥或者功能性護膚品的開發價值。

3 展望

蟲草素具有非常大的研究與開發價值，但目前大多數研究都是基于體外細胞實驗，對其體內代謝特征和生物活性的研究還比較少，這極大地限制了蟲草素的臨床應用。本綜述旨在收錄蟲草素可能與護膚相關領域的研究總結，為廣大科研工作者提供更好的理論支持。蟲草素具有免疫調節、抗炎、抗菌、抗病毒、抗氧化、抗腫瘤、降血脂等多種功能。隨著蟲草素制造成本的降低，現在使用高純度蟲草素已經較為普遍。近年在護膚領域的應用已經興起，筆者團隊實驗發現，蟲草素通過微針或促滲劑兩種促滲方式均能達到顯著的透過角質層作用，透皮后作用于皮膚[26]，可以起到免疫調節的作用，為治療炎癥皮膚，修護皮膚真菌、細菌、病毒性感染，改善皮膚暗黃、色斑，預防和治療光老化引起的皮膚曬斑、灼傷等情況。其相關的護膚領域臨床和實驗研究數據還較少，目前筆者正在研究蟲草素主要用于面膜、啫喱、精華液等護膚品的臨床觀察效果，結合相關儀器主要觀察皮膚水分量，色斑數據，毛細血管擴張、敏感肌的變化情況，光電術后、曬后修復效果等，發現對于皮膚敏感修復、光電術后修復、皮秒后即時修復效果不錯，后期相關實驗結果會以合適的方式呈現，以豐富蟲草素關于皮膚護理的研究數據。亦需要各機構參與開發，提供更加詳實與具體的臨床數據與實驗研究，挖掘出蟲草素更多潛在的皮膚外用制劑、功效性護膚生物活性，為蟲草素在皮膚美容領域的廣泛應用奠定堅實基礎。

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[收稿日期]2018-08-20 [修回日期]2018-10-23

編輯/李陽利

本文引用格式：黃艷萍，楊瑩，王宏娟，等.蟲草素在護膚領域的作用機理及其應用研究[J].中國美容醫學，2019，28（1）：168-170.