體內(nèi)微生物：“人類第二基因組”

石楠

“糞便移植”療效好

現(xiàn)在，有越來越多的人自愿捐獻自己的血液、組織或器官，但你聽說過捐獻糞便嗎？這聽上去似乎令人難以置信，但事實上，糞便的價值也許遠超你的想象。

美國一家名為“開放生物組”的非營利機構(gòu)正在當?shù)卣骷S便捐獻者，并承諾為捐獻者提供一定經(jīng)濟補償（每次成功捐獻補償40美元）。有不少人在該機構(gòu)網(wǎng)站注冊成為自愿捐獻者，但最終真正參與了捐獻的只有3%。因為糞便捐獻者的篩選條件相當嚴苛：捐獻者必須高分通過臨床評估，并進行多次血液和糞便檢查，以確保他們足夠健康，能提供合格的糞便。

“開放生物組”是一家“糞便銀行”。捐獻的糞便經(jīng)過處理之后被冷凍保存，一部分被用于科學研究，一部分將成為救命良藥，用于治療復發(fā)性艱難梭菌感染。艱難梭菌感染常見于正在使用抗生素的病人體內(nèi)，因為抗生素會使腸道內(nèi)的細菌整體減少。一般來說，一旦病人停止服用抗生素，腸道菌群很快就會恢復，艱難梭菌感染也會不藥而愈。然而，大約20%的康復患者會出現(xiàn)復發(fā)性感染，導致嚴重腹瀉和結(jié)腸炎等，嚴重時可能致死。

艱難梭菌的某些菌株具有極強的抗藥性，使得復發(fā)性感染很難根治，而糞便提取物對治療最頑固、最危險的感染非常有效。糞便中含有大量有活性的腸道微生物，通過灌腸、胃喉管或口服膠囊等將這些微生物“移植”到患者的腸道，能使其腸道微生物群恢復平衡，讓有益菌遏制致病菌，從而治愈感染。這種治療方法被稱為“糞便微生物移植”，又稱糞便移植。對抗生素治療無效或治療后復發(fā)的患者，糞便移植的有效率高達85%～90%。

近幾年，糞便移植逐漸成為治療艱難梭菌感染的標準療法。美國食品和藥物管理局（FDA）在2014年發(fā)布了規(guī)范這種療法的指導方針，并將人類糞便作為一種試驗性藥物進行管理。越來越多像“開放生物組”這樣的“糞便銀行”正在興起。

一些研究發(fā)現(xiàn)，糞便移植對于某些消化道疾病甚至自身免疫疾病及神經(jīng)系統(tǒng)疾病都有療效。這些神奇的療效全都源于糞便中復雜的微生物，而這些微生物也只是人體微生物群的一部分而己。

“人類第二基因組”

人體表面和內(nèi)部“寄居”著數(shù)以萬億計的共生微生物。它們幾乎存在于身體的每個部位，包括皮膚、口腔、腸道、呼吸道、泌尿道等。我們?nèi)韮?nèi)外的微生物群落被稱為人體微生物群，由細菌、真菌、古菌和病毒（噬菌體）等組成。微生物群僅占人體總質(zhì)量的1%～3%，但在人類健康中卻發(fā)揮著重要作用。

細菌構(gòu)成了我們身體微生物群的最主要部分，它們是目前研究最多的微生物。據(jù)估計，人體內(nèi)生活著超過1萬種細菌，這些細菌的蛋白質(zhì)編碼基因與人類基因的比例是360：1。大多數(shù)細菌生活在腸道內(nèi)，幫助分解和吸收營養(yǎng)物質(zhì)、合成必需的維生素，還影響著脂肪儲存和抗炎因子的產(chǎn)生。

除了細菌外，人體微生物群還含有大量的病毒。病毒在微生物群落生態(tài)系統(tǒng)的動態(tài)中扮演著重要的角色，對預防病原體微生物也很重要。噬菌體是最常見的病毒之一，它們是感染細菌的病毒。噬菌體能將基因從一種細菌轉(zhuǎn)移到另一種細菌，而細菌的基因變化又能影響人類代謝。

在我們剛出生時人體微生物群就開始形成。通過自然分娩出生嬰兒，會在母親陰道內(nèi)接觸到第一種共生微生物一一乳酸菌，這種細菌能幫助嬰兒消化乳汁中的乳糖。在我們生命中的前3年，全身的微生物群逐漸建立。在這一階段，母親皮膚和乳汁中的微生物對孩子的微生物群構(gòu)成起到了至關(guān)重要的作用。

人體微生物群就像一個人的指紋一樣獨一無二。但與指紋不同的是，微生物群是一個動態(tài)系統(tǒng)，它一部分由我們本身的基因決定，一部分與環(huán)境有關(guān)，在人的一生中會不斷發(fā)生變化。人體微生物群最顯著的變化發(fā)生在一個人的嬰幼兒期，而在整個成年期基本保持穩(wěn)定，但居住環(huán)境、生活習慣和藥物（尤其是抗生素）使用情況還是會對微生物群組成造成一定影響。

人體微生物群被一些科學家認為是人體的一個重要“器官”。這些微生物的數(shù)量比人體細胞總量還多，基因多樣性更是遠超人來基因組。人體微生物群的全部遺傳物質(zhì)被稱為人體微生物組，對人體消化系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)以及情緒和認知能力都至關(guān)重要，因此也被稱為“人類第二基因組”。所有人類的基因有99.7%都相同，但微生物組可能只有20%～30%是相同的。在某些方面，人體微生物組對我們身心的影響可能比我們自己的基因組更大。

腸道菌群作用大

我們身體不同部位有不同的微生物群落組成，其差異之大，堪比海洋與荒漠之間微生物群落的差異性。與其他身體區(qū)域相比，腸道中的微生物群數(shù)量最大、多樣性最高。到目前為止，對人類微生物組的大部分研究都集中于生活在腸道中的微生物，尤其是細菌。

一些腸道菌群與人之間存在互利共生的關(guān)系。腸道細菌能將人體不能分解的膳食纖維發(fā)酵成短鏈脂肪酸（乙酸、丙酸和丁酸）。短鏈脂肪酸可以被人體吸收，作為能量物質(zhì)使用，它們還與維持腸道pH值、調(diào)節(jié)免疫功能有關(guān)。腸道細菌產(chǎn)生的短鏈脂肪酸等化合物在人體中起到類似激素的調(diào)節(jié)作用，因此腸道菌群有時也被視為一種內(nèi)分泌器官。腸道細菌也參與腸道對礦物質(zhì)的吸收、B族維生素和維生素K的合成以及膽汁酸、甾醇和一些外源物質(zhì)（如藥物）代謝。

健康的腸道菌群還能扼制病原微生物，起到這一作用的主要細菌包括小腸中的普氏菌、瘤胃球菌、擬桿菌、厚壁菌和結(jié)腸中的消化鏈球菌、雙歧桿菌、乳酸菌等，它們可以通過競爭腸道中的營養(yǎng)物質(zhì)和腸黏膜附著位點來防止有害細菌（如艱難梭菌）的過度生長。

許多疾病和健康問題都與腸道微生物群有關(guān)。從肥胖、糖尿病等代謝問題，到結(jié)腸炎、腸易激綜合征等消化系統(tǒng)疾病，以及食物過敏、類風濕關(guān)節(jié)炎等免疫系統(tǒng)障礙都與腸道微生物群的失調(diào)相關(guān)。心理健康和腸道健康之間同樣有很強的聯(lián)系。從生物學角度來看，所有導致抑郁癥的因素都受到腸道微生物群的調(diào)控：炎癥、大腦可塑性、大腦免疫激活、基因表達。它還會影響大腦中的神經(jīng)遞質(zhì)水平，在調(diào)節(jié)壓力反應(yīng)系統(tǒng)中扮演著非常重要的角色。

食物和藥物對我們身體系統(tǒng)的影響也與我們體內(nèi)的微生物有關(guān)。大量研究表明，腸道細菌能夠決定癌癥患者對某些化療藥物和免疫療法的反應(yīng)。對于正在接受化療的癌癥患者而言，如果其腸道菌群恰好適合于這種化療藥物，他們的存活率將是其他患者的3倍。現(xiàn)在，美國的一些癌癥中心會定期對化療的癌癥患者進行腸道菌群檢查，并提供調(diào)整菌群的飲食建議，以得到更好的療效。

值得注意的是：許多研究顯示，腸道菌群與身體健康有相關(guān)性，但不能確定二者具有因果關(guān)系。此外，有些研究僅基于對無菌小鼠的研究，還沒有在人類身上進行過探索。有科學家認為，在某些情況下，腸道菌群失調(diào)不一定是疾病的原因，但它可能是疾病的次級效應(yīng)。

我們還可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群來治療一些疾病。糞便移植療法就是一個成功的案例，更多的菌群調(diào)節(jié)療法也正在開發(fā)當中。例如，美國一家生物科技公司正在開發(fā)一種微生物修飾藥物，它能阻止一種腸道細菌產(chǎn)生過多的甲烷氣體，而甲烷氣體會引起腹脹、便秘和腹痛。早期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，這種藥物緩解了腸易激綜合征的癥狀。還有一家制藥公司在對一種治療乳糖不耐受的藥物進行試驗。它能刺激大腸內(nèi)的乳酸菌和其他細菌分解乳糖，讓乳糖不耐受的人放心食用乳制品，而不用擔心腹痛、腹瀉。

人類微生物組計劃

2007年，美國國家衛(wèi)生研究院發(fā)起了“人類微生物組計劃”，旨在了解人體微生物群的特征，以進一步了解微生物組如何影響人類健康。根據(jù)該項目2012年發(fā)布的報告，研究人員從242名健康的美國志愿者的口腔、鼻腔、皮膚和陰道等部位提取了近5000份樣本，確定了超過1萬種微生物，這些細菌可能占健康西方人微生物群的81%～99%。該項目還有一些其他發(fā)現(xiàn)。例如，一項研究顯示，女性的陰道菌群在分娩之前會發(fā)生巨大變化，這可能對新生兒微生物群的建立有重要意義。另一項研究顯示，從發(fā)燒兒童的鼻腔樣本中提取的病毒DNA比沒有發(fā)燒的兒童多5倍。

2013年，微生物對人體健康影響的研究被《科學》雜志評為當年十大突破性科學進展之一。2014年，人類微生物組計劃進入了第二階段，主要任務(wù)是利用各種組學技術(shù)，對三類人群（懷孕和早產(chǎn)群體、炎癥性腸病患者和2型糖尿病患者）及其微生物組進行分析，建立綜合數(shù)據(jù)庫，進一步探究微生物群與人類健康的關(guān)系。

2016年，美國克利夫蘭診所評選出“2017年最值得期待的十大醫(yī)療創(chuàng)新”，其中排名第一的就是“利用微生物組預防、治療和診斷疾病”。得益于全基因組測序技術(shù)的進步，以及更成熟的動物模型的應(yīng)用，人體微生物組研究正在迅速發(fā)展。這將有助于科學家進一步了解人體微生物群的結(jié)構(gòu)和功能，并為利用它改善人類健康提供了更多可能。