神經影像技術在重度抑郁癥中的應用

陳新英

天津市安定醫院 300222

重度抑郁癥(Major depression disorder,MDD) 是一種以情緒低落、興趣喪失為主要癥狀的情感性精神障礙綜合征，是最常見、最昂貴的精神疾病之一，其終身患病率為16%，在美國每年的經濟負擔為2 000億美元[1]。目前全球抑郁癥患病人數達3.5億，已成為最主要的致殘疾病之一。MDD與許多負面后果相關，包括健康和社會問題，高達8%的重度MDD患者中自殺是最具破壞性的后果[2]。引人注目的是，只有50%的MDD患者對標準抗抑郁藥治療有反應，70%的患者未能完全緩解。同時，目前臨床診斷主要基于患者的癥狀描述、精神狀態檢查和臨床行為觀察，缺乏客觀診斷指標，很大程度上增加了誤診率。因此，隨著影像學和神經科學的深入發展，現在亟須研發更精準、更個體化、更有效的診斷和治療策略。

世界衛生組織最新報告顯示，近年來隨著神經影像技術的快速發展，使得從腦結構、腦功能及腦代謝等方面探究MDD的神經生物學機制取得重要進展，發現關鍵腦區的結構、功能及代謝異常是抑郁癥的神經生物學基礎。為了把握MDD近期神經影像學文章的發展趨勢，在PubMed數據庫中進行搜索，利用檢索字段檢索關于MDD的神經影像學文章并進行總結性綜述，根據神經影像學技術的類型，將結果分為MRI、靜息狀態fMRI、任務態fMRI、PET、SPECT等多組，以期對抑郁癥治療提供一定幫助。

PubMed的搜索結果顯示，在過去十年中，關于MDD的神經影像學文章數量迅速增加，特別是2015年的MRI研究數量是2010年的2倍，而PET和SPECT的數量則是2010年的2倍，研究保持增長趨勢。關于MRI其結構MRI和靜息狀態MRI是主要的成像方法。在結構核磁共振和功能核磁共振研究數量逐漸增多的同時，靜息態核磁共振研究的數量也在迅速增加。此外，利用多模態MRI技術來了解MDD的研究也有所增加。

1 磁共振成像

1.1 核磁共振成像(Magnetic resonance imaging,MRI) MRI也稱為血氧合水平依賴成像(Blood oxygenation level dependent,BOLD) fMRI，作為一種分子成像方式的主要優勢是其高空間分辨率(微米)。因此，腦的形態學研究一直是MDD MRI研究領域的主要興趣方向。此外，功能性核磁共振成像已經成為一種非侵入性的方法，能夠基于血氧水平依賴信號監測神經活動的變化。特別是靜息態fMRI易于執行，不需要任何任務表現。結構MRI和靜息態fMRI是主要的MRI表現形式。fMRI是研究腦認知功能的最重要研究方法和技術手段，同時也可以反映心理和精神障礙患者的認知過程與精神活動的腦結構、功能和代謝等神經病理基礎。因此，MRI也逐漸成為了精神影像學(psychoradiology)的重要研究方法，用于臨床心理疾病的輔助診斷和治療評估。

許多MDD的MRI結構研究都顯示了形態學異常，主要表現為皮層厚度、灰質體積、白質完整性[3]，尤其是額葉區域基于體素的形態學(VBM)是一種強大而客觀的方法，它允許對解剖異常進行全腦評估。由于使用簡單，VBM激發了許多神經科學家對MDD中大腦灰質體積的特定異常進行表征[4-5]。最近對MDD中VBM的薈萃分析顯示，有強有力的證據表明前扣帶皮層(ACC)灰質體積減少[6]。ACC涉及多種認知和情感功能，如決策、同理心、沖突監控、工作記憶、注意力、信息處理。因此，ACC的結構改變可能與MDD的情感和認知功能障礙有關。一項關于未經藥物治療MDD患者的早期形態學改變[7]研究結果顯示, MDD患者抑郁的嚴重程度和皮質厚度呈負相關，它可能代表了一種補償炎癥的病理生理學。類似地，最近的一項前瞻性縱向研究表明，基線時右尾側ACC增厚與抑郁癥狀改善有關，抑郁癥狀減輕時往往右尾側ACC 厚度有所增加[8]。此外，有報道稱MDD患者皮層厚度在治療過程中有所改變，在接受藥物治療的整個樣本中，顯示出在額前中腦前回、眶額皮質和顳下回的吻側額前回、眶額皮質和顳下回的海馬體積和皮質厚度增加。

1.2 彌散張量成像(DTI) DTI是一種獨特的磁共振成像方法，通過評估水分子在神經組織中的擴散，可以在體內無創檢測白質束的方向和完整性。一項研究報告稱，用分數各向異性(FA)測量，MDD患者腦額葉前部白質的完整性降低。另一項研究報告稱，右側孤束(連接腦干和杏仁核的自下而上的傳入通路)中的白質完整性下降，這支持了腦干—杏仁核分離可能是MDD[9]潛在機制的假說。腦白質完整性下降也在胼胝體、額枕下束和左上縱束中被發現，這些MDD患者具有憂郁和非典型特征[10]。有趣的是，一項研究顯示前扣帶—邊緣白質FA值是MDD抗抑郁治療效果的預測因子，即扣帶內FA較高，終末紋內FA較低的患者更有可能達到緩解[11]。腦白質完整性下降也在胼胝體、額枕下束和左上縱束中被發現，這些MDD患者具有憂郁和非典型特征。

MRI功能連通性分析的先進方法，如基于種子的相關性分析、獨立分量分析、區域同質性、低頻波動幅度等，得到越來越多的應用。通過這些技術，可以在MDD中識別出異常的功能性連接，如顯著性網絡(SN)、默認模式網絡(DMN)、認知控制網絡(CCN)和情感網絡(AN)。SN主要由島葉前部皮層和背側ACC組成，用于評估內外刺激的相關性，以產生適當的反應和直接的行為。該網絡的功能障礙可能是MDD中常見的負解釋偏差的原因。DMN以后扣帶皮層和中前額葉皮層(PFC)為核心區域，楔前葉和顳頂葉皮層為內省的心理過程的基礎，當大腦從外部集中的思想中移開時，內省的思想在內部轉動。大多數研究表明，DMN在MDD中高度活躍，這可能是MDD中反芻狀態的原因。CCN由背外側PFC和性前ACC組成，被認為參與自上而下的注意力調節和情緒反應調節。這一網絡的功能障礙可能是MDD中注意力缺陷和快感缺失的原因。由杏仁核、亞扣帶和前扣帶組成的神經網絡與食欲、性欲和睡眠有關，因此，這種神經網絡的過度活躍可以解釋MDD患者的情緒障礙。

2 靜息狀態fMRI

利用靜息態fMRI，一項研究對DMN、CNN和AN同時進行了研究，結果顯示，與健康對照組相比，三個網絡在MDD患者中具有更高的功能連接性。此外，與健康對照組相比，這些網絡與MDD患者雙側背內側前額葉皮質具有更高的功能連接性。與健康對照組相比，MDD患者的PFC、ACC和楔前葉區域與背部連接顯著增強。Lai等為了探究MDD中半球間功能連接的模式[12]利用靜息態fMRI對MDD首發藥敏患者進行了研究。結果顯示，與健康對照組相比，患者在DMN(雙側內側額皮質和ACC)前亞網絡和小腦后葉的半球間連通性較低，并證明了半球間連通性的強弱與抑郁的嚴重程度呈反比，本研究提示小腦可能在DMN的改變中發揮作用，相關學者[13]后來的研究進一步證實了這一點。

3 任務態fMRI

任務態fMRI通過讓被試者執行一定的任務或給予外在刺激, 從而獲得相應的大腦活動的變化情況，可以考察抑郁癥患者的工作記憶、執行控制、情緒和獎賞加工等腦認知功能的神經病理機制。相關研究表明，與健康對照相比，抑郁癥患者完成相同的工作記憶任務需要更多的額外努力, 在完成任務時前扣帶回腦區活動增強，在情緒加工任務中的杏仁核活動異常。

4 PET和SPECT

通過PET開展的研究也報道了重度抑郁癥患者腦組織葡萄糖代謝的異常。研究發現同健康對照相比，重度抑郁癥患者在雙側背外側前額葉及左側顳葉的糖代謝功能下降，且重度抑郁癥患者在背外側前額葉的糖代謝功能較非重度抑郁癥患者也降低了；相關性分析進一步發現前額葉的低糖代謝還與患者認知功能的下降有關[14]。綜上所述，腦代謝的神經影像研究結果同樣支持額葉—邊緣系統的異常，在難治性抑郁癥的神經生物學機制中起著關鍵作用。

包括SPECT和PET在內的放射性核素成像方法是利用放射性標記分子成像生物過程在體內的分子相互作用的分子成像方式。他們對活受試者的分子靶點具有較高的敏感性和特異性，能夠深入了解體內的分子事件，如血流、糖氧代謝、神經遞質等。與SPECT相比，PET具有更高的靈敏度和相對更快的動態數據的獲取，以及量化觀察的潛力。使用18F -氟脫氧葡萄糖(18F-FDG) PET，有新證據顯示MDD患者在臨床過程和治療過程中大腦代謝發生改變。最近一項基于voxle的18F-FDG PET神經影像學研究薈萃分析比較了健康對照組MDD患者的腦代謝[15]。結果表明，MDD患者局部腦葡萄糖代謝明顯降低在尾狀核、扣帶皮層、豆狀核、殼核、和extra-nuclear 13(BA)和雙邊腦島，而新陳代謝明顯旺盛的區域為丘腦、枕、declive后葉、左culmen小腦蚓體。這些功能失調區域可能與MDD的病理生理學有關。此外，基底節區、邊緣系統和腦島的代謝降低可能通過丘腦和小腦的代謝增加來補償，這與先前研究提出的假設一致。

重度抑郁癥是由遺傳、社會環境、機體內環境、神經遞質及精神心理等多因素導致的綜合結果。因此，將神經影像研究同其他基礎研究和精神心理研究相結合，可多維度地探究抑郁癥復雜的神經生物學機制。因此，今后的研究可加強多學科合作，整合多維度信息，深入揭示重度抑郁癥的發病機制，促進疾病的早期診斷和治療優化。