磁流體腫瘤熱療技術的應用

王峰

山東省泰安市腫瘤防治院設備維修科 (山東泰安 271000)

腫瘤熱療是近些年迅速發展并崛起可用于治療腫瘤患者的新型方法之一，其利用人體正常細胞與腫瘤細胞在溫度感知方面的差異，在腫瘤組織中引入熱源，因腫瘤組織血液供給較正常組織更加缺乏，因此熱量擴散速度更慢，局部溫度容易上升而發揮殺滅腫瘤細胞的作用。傳統的熱療包括感應加熱、電容加熱等，但其很難確保正常組織不受損傷。目前，臨床上的熱療類型主要分為區域熱療、全身熱療及局部熱療3種。區域熱療區域包括腫瘤所在組織，利用對腫瘤區域溫度的增加使得機體體腔局部體溫上升，從而實現治療，例如，臨床上往往利用抗癌藥物局部控制及腹膜腔灌注加熱，從而實現對腹膜惡性間皮瘤的治療；全身熱療則利用熱室或熱水毯等實現全身溫度的提升而治療；局部熱療治療腫瘤具備相應的特異性，可以達到對腫瘤的相對均勻的加熱，然而對于一些較大腫瘤的加熱則很難保證均勻，治療效果往往不太理想。

隨著納米磁微粒的發現及深入研究，磁流體腫瘤熱療技術逐漸得到開發與應用。該技術主要利用藥物釋放系統在腫瘤組織內聚集功能磁性納米粒子，從而借助磁共振成像開展腫瘤組織診斷工作，并對交變磁場進行調節，磁性納米粒子將該磁場能量轉為過高熱，最終殺滅腫瘤。由于該技術對非腫瘤細胞損傷較小，因而安全性較高。

1 磁流體腫瘤熱療技術及相關影響因素

磁流體腫瘤熱療技術通過在腫瘤組織內注入納米磁流體，以交變磁場作用進行感應發熱，當溫度持續超過42 ℃一段時間后，達到殺滅腫瘤細胞而不對非腫瘤細胞造成損傷的效果。大量研究表明，溫度超過42 ℃，腫瘤細胞就會被殺滅或抑制。納米磁流體因級別單位十分小，可以注入人體任何組織中，與常規熱療方式相比更加安全[1]。

對磁流體腫瘤熱療技術產生影響的因素主要有磁流體材料與磁場裝置兩個。(1)材料方面。用于熱療的磁流體需要具備安全穩定、生物相容性好、產熱率高、靶向性強等特點。磁流體表層修飾可以對其生物相容性進行改善，增強膠溶液穩定性及抗氧化效果，并且可使表層被賦予特殊功能，對磁性納米粒子產生影響。研究發現，經過碳涂覆處理的氧化磁流體表層修飾可以增強自身熱與化學作用及穩定性，弱化磁場間相互作用，并可改變細胞毒[2]。同時，由于磁流體超順磁性強，不僅在外加交變磁場中發熱，還可以在低磁場中發揮很高的產熱效果，通過對外磁場的控制而調節磁流體流動，并將其結合靶向藥物用于治療腫瘤，不僅能實現主動靶向，還能將磁流體定位精準度大大提升。總之，由于磁流體表面比多、體積小及磁性強，因而具有很高的產熱率，且有著良好的生物相容性，因而選擇其作為熱療材料十分適合。(2)磁場裝置方面。交變磁場裝置需要保證磁流體腫瘤熱療時的磁場足夠且均勻分布，能及時調控磁場頻率和強度。隨著近些年來電力電子、自動控制及電磁場等技術的快速發展，磁場裝置相關領域的研究逐漸深入。2007年，唐勁天等[3]研究人員在對比不同設備特點后研發出了第三代磁流體腫瘤熱療設備，也是國內第一臺可用于臨床熱療的設備裝置；2013年，第一臺新型磁流體腫瘤熱療設備在德國洪堡大學安裝成功，該設備可用于治療患者任何部分的腫瘤，目前該設備在德國安裝已經超過6臺，并成立了專業的研究所。

2 磁流體腫瘤熱療技術的試(實)驗及臨床應用

磁流體腫瘤熱療技術的試驗與臨床應用在當前均取得相應的成果，并且對于部分腫瘤的治療發揮了極為重要的作用。但該技術的研究依然以體外試驗和動物試驗多見，相對來說，臨床應用還需要持續深入的研究。不同的試驗研究所得出的結論雖然存在差異，但基本所有的研究結果都提示磁流體腫瘤熱療技術對于胰腺癌、乳腺癌及前列腺癌等疾病的治療方面均有一定的作用。

2.1 體外試驗

國外有研究人員研究了SMMC-7721肝癌細胞接受濃度不同的三氧化二鐵磁流體體外熱療，交變磁場作用約1 h，結果發現不同濃度下的氯化鈉磁流體溶液溫度出現差異，最高可達47 ℃，且加熱40 min后溫度不再上升，當濃度為8.0 g/L時腫瘤細胞凋亡率高達69.3%，證實了磁流體腫瘤熱療溫度越高效果越顯著，且可以作為恒溫熱療方案[4]；胡潤磊等[5]研究人員在磁流體腫瘤熱療研究中制成濃度不同的四氧化三鐵磁流體溶液，將其與肺癌細胞A549一起培養，交變磁場作用30 min左右，發現濃度越高升溫速度越快，且峰值逐漸增高，可見磁流體腫瘤熱療對肺癌細胞繁殖有明顯抑制殺滅效果，且溫度越高阻滯與殺滅的效果越顯著。

2.2 動物實驗

關于動物方面的磁流體腫瘤熱療研究涉及胰腺癌、肺癌、前列腺癌等多方面，且取得相應研究成果。有研究人員予50 μl磁流體對小鼠Lewis肺癌細胞注射并置于交變磁場中進行加熱，控制時間30 min，結果發現5 min內腫瘤細胞溫度達到46 ℃，抑制率高達80%以上，且有部分腫瘤消失，觀察期內發現健康組織內未見腫瘤殘留組織[6]；還有研究人員采用磁流體腫瘤熱療聯合化療方案治療小鼠乳腺癌，結果發現效果是單純熱療方案的1.4倍，并且不會影響腫瘤周圍正常組織的生長，也證實了磁流體腫瘤熱療的可行性與科學性[7]；王露方等[8]研究人員搜集了胰腺癌小鼠實驗，發現磁流體腫瘤熱療效果明顯，且能以高精確的靶向治療殺滅癌細胞，達到延長小鼠生存期的目的。

2.3 臨床應用

2005年，國外有研究人員對1例復發性前列腺癌患者采用磁流體腫瘤熱療技術治療，控制磁場強度為4.5 kA/m左右，每次熱療1 h，經過治療后發現腫瘤區域溫度上升明顯，且18個月后依然可以檢測到腫瘤區域內殘留的磁性粒子，但未見系統毒性反應[9]；Maier-Hauff研究組在2010年開發出了放療聯合磁流體腫瘤熱療方案，用于治療復發性膠質母細胞瘤患者，結果發現，大部分患者生存期得到延長，且副反應較輕微[10]。該研究組提出，采用常規療法聯合磁流體腫瘤熱療可稱為腫瘤治療新方案，且會產生協同效果。國內磁流體腫瘤熱療技術研究較多，但在一些臨床條件應用方面并不十分成熟[11]。近些年來，各類磁流體腫瘤熱療技術得到相繼開發，其中清華大學研發出的磁流體腫瘤熱療裝置已經應用于少數惡性腫瘤患者的治療，且均取得良好的臨床療效。

3 問題及展望

磁流體腫瘤熱療技術治療癌癥有著很大的發展前景和進步空間，無論是在動物實驗、體外試驗還是臨床研究方面都取得了一系列顯著的成效，但具體的研究還涉及很多的細節需要完善，例如，如何將磁流體精確注入腫瘤組織內部、如何確保納米磁流體粒子質量及如何確保其生物相容性等[8]。具體而言，磁流體注入方面，雖然當前有研究人員能夠利用腫瘤滋養血管將磁流體粒子導入腫瘤組織內，達到理論上的均分勻布，但一些大體積腫瘤由于其內部血管并不充盈，則粒子注入后同樣分布會不均勻，因而該問題依然需要進一步深入研究；粒子質量控制方面，雖然合成納米粒子的方法較多，但由于表層涂層包裹的不同，則使納米粒子性質與成分存在較大差異，因此，如何對磁流體粒子質量進行控制還需要有統一的方式方法；生物相容性方面，主要體現為納米粒子的毒性特征，通過動物實驗能將其直接的毒性檢測出來，而粒子在體內殘留形成的毒性則難以及時檢測出來，因此需要對其進行更加深入的研究。

總之，磁流體腫瘤熱療技術作為一種新型的腫瘤治療手段，大量研究均表明其效果顯著優于傳統熱療方案，但關于納米粒子自身毒性問題還需要進行深入研究與評估，以后的研究點除了臨床療效及安全性，還需要對粒子的性能進行優化并科學處理好粒子的分布問題，堅信在未來該技術能廣泛應用于惡性腫瘤的治療，為廣大腫瘤患者帶來更大的福音。