農藥制劑生產設備的清洗和驗證

陸東亮 張樹鵬 任天瑞

1上海杜邦農化有限公司供應鏈 (上海 200137)

2貴州大學精細化工研究開發中心 （貴州貴陽 550025）

3上海師范大學 （上海 200234）

近年來，隨著我國農藥行業的快速發展，農藥生產企業在向多品種、多劑型方向發展的過程中，面臨著如何避免交叉污染、確保產品安全的問題[1-3]。農藥制劑工廠中，產品切換所要求的清洗標準限值是評價產品轉換風險的重要指標。完整的清潔程序由以下4個重要部分組成：（1）正確的清洗標準限值；（2）規范的清洗程序及清洗方法；（3）清洗結果分析程序的建立；（4）清洗程序的文件記錄[1]。

1 生產設備清洗標準限值

1.1 設定產品切換中生產設備清洗標準限值目的

設定生產設備清洗標準限值的主要目的是：確保設備被清洗后更換產品時，后續產品可以安全地使用在登記的作物上，不會受到前面產品任何殘留雜質的影響。所有清洗標準限值的計算方法都需要以文檔的形式至少保存至該產品整個生命周期的結束。清洗標準限值可能會持續更新，生效的版本必須是最新的版本。

1.2 除草劑的清洗標準限值

（1）除草劑的無可見作用劑量（NOEL）

無可見作用劑量是在溫室中使用 “劑量/反應”的研究方法，通過觀察作物上是否有可視的損傷獲得的。臨界值設置在ED0（產生0負面影響的有效劑量）和ED10（產生10%負面影響的有效劑量）之間，作為無可見作用劑量計算清洗標準限值。ED5（產生5%負面影響的有效劑量）和ED10經常被當作清洗標準限值的起始點。

（2） 安全系數（SF）

在清洗標準限值的計算中使用安全系數進一步減少可能的交叉污染事件。各企業根據自身風險管理政策來決定安全系數級別，通常在2~10之間。

（3） 施用量

施用量是清洗標準限值計算中的重要部分。制劑在每種作物上的建議施用量是必不可少的，并且需要考慮很多產品在每種作物上的多次使用。在計算清洗標準限值時，根據公司特定的風險評估方法，使用后續產品在登記作物上最高單次施用量和最高單季施用量的數值。

（4）除草劑清洗水平的計算

以生物學為基礎的清洗水平用公式（1）計算。

其中：AR為后續制劑產品最大施用量，用克制劑/萬平方米或者毫升制劑/萬平方米來表示；

NOEL為在后續產品登記的所有作物中，對前一個產品的活性組分最敏感的作物上的無可見作用劑量，用克活性組分/萬平方米表示；

SF為安全系數，從2到10不等。

（5）先前產品包含兩個或多個除草劑活性成分的清洗水平的計算

如果先前的除草劑制劑包含兩個或多個活性成分，應計算所有殘留活性組分的清洗水平。

產品轉換時，為了確保所有殘留雜質達到清洗標準，需進行分析確認。一種活性組分達到清洗標準時，并不表示所有活性組分的清洗水平都已達到標準。由于不同化學物質的溶解度不同，所以它們不能以同樣的比率被清洗液洗掉。這意味著當一種化學物質達到清洗標準時，其他活性組分可能只有部分被洗掉。假如有一種以上的污染物，必須分別計算和分析它們的清洗標準。由于污染物可能在非靶標作物上有協同效應，因此這些活性組分的聯合清洗水平不能高于最低清洗標準。

（6）安排生產順序時需要注意的事項

在安排生產日程時，應考慮下述特別關鍵的生產順序：

為滿足后續產品生產的外觀顏色標準，對于深度染色的活性成分（如二硝基化合物）或帶顏色的制劑（如種子處理劑），通常要求清洗到比生物學確定的清洗標準限值更低的程度。

從生產水性制劑轉為生產含有機溶劑的制劑，或相反情況時，需要徹底除去先前的溶劑殘留。另外，可選用一種既易溶于水又溶于有機溶劑的溶劑再次清洗設備。

當一些吡咯類殺菌劑污染種子處理殺菌劑/殺蟲劑時，會對剛出芽的幼苗產生毒性或者抑制種子發芽。

1.3 殺蟲劑的清洗標準限值

設定殺蟲劑清洗標準限值的目的在于保證下茬作物的安全，同時保證對非靶標生物（如蜜蜂）的安全。一般情況下，將＜1000 mg/L作為殺蟲劑清洗標準限值。

（1）葉面噴霧用殺蟲劑清洗水平的計算

殺蟲劑清洗水平的計算基于蜜蜂的半數致死量（LD50）。殺蟲劑活性組分對蜜蜂經口和觸殺的半數致死量數據均可獲得，而且數據獲得快捷，易高度標準化。如果蜜蜂經口和觸殺的半數致死量均可用，建議使用二者較低值計算清洗水平，這樣可確保這兩個暴露途徑（通過飼喂和接觸）都能涵蓋。

其中：LD50以微克活性成分/蜜蜂表示；

HQ為觸發值，源自危險商數方法，建議使用值為50， 其可有效避免蜜蜂事故，106為轉換系數；

SF的默認值為1，假如使用IPM（病蟲害綜合防治）額外安全系數，由公司決定并對清洗水平的計算負責；

MAF為多個應用因素，默認值為1。

（2）用作種子處理的殺蟲劑清洗水平的計算

后續產品最大單次施用量以被處理種子的播種率和用于給100 kg種子做包衣的制劑產品的質量為基礎。

后續產品最大單次施用量=被處理種子的播種率(SWR)×種子包衣應用率(SLAR) （3）

因此，計算種衣劑產品中殺蟲劑清洗水平的方程如下：

其中：m1為被包衣的種子的質量，kg；

S 為面積，hm2；

m2為100 kg種子包衣制劑產品的質量，g；

1.4 殺菌劑的清洗水平

（1）葉面噴霧殺菌劑的清潔水平

葉面殺菌劑是典型的登記在眾多作物上的產品，一般要求噴霧殺菌劑清洗限值小于1000 mg/L。

（2）用于種子處理的殺菌劑的清洗水平

用于種子處理（種衣劑）時，吡咯類殺菌劑也表現出植物生長調節的活性。因此，前面產品是種子處理劑時，確定這些殺菌劑的清洗水平時需要謹慎，建議的清洗水平限值是50 mg/L。

2 規范的清洗程序及清洗方法

建立規范的生產單元清洗流程是有效預防交叉污染最基本的措施。優化的生產順序能夠降低交叉污染的風險并減少廢棄物的排放。清洗程序必須考慮生產的類型 （合成、制劑生產、液體和固體的包裝），生產單元的結構以及詳細的生產順序，以保證殘留物含量低于清洗標準限值。

2.1 一般清洗程序

為了盡可能達到清洗標準限值水平，應該把在以前的清洗過程中得到的經驗和知識記錄下來，文件記錄必須做到詳細具體。

書面清洗程序必須詳述以下內容：所使用的清洗介質（有機溶劑、水、清洗劑、漂白劑、氫氧化鈉、膨潤土、高嶺土、沙、糖、滑石粉等）；對于生產線各個單獨模塊的清洗順序；往設備中加入清洗載體的方式；沖洗（用液體或固體）的次數，以及每次沖洗的最小量；拆除（或部分拆除）裝置，單獨進行人工清洗的模塊；對沖洗樣品取樣位置的描述；內表面干燥程序，烘干或用氮氣與壓縮空氣進行吹掃；清洗介質的廢棄/回收程序。

2.2 生產單位（設備）濕洗

濕洗一般用于液體產品生產單元，但有些情況下在固體生產單元清洗程序中也有應用。

濕洗程序的書面文件必須詳述以下內容：所用清洗介質（如有機溶劑、水、清潔劑、漂白劑、氫氧化鈉）必須能以1%（質量分數）以上的比率溶解、乳化或分散殘留雜質；生產線各部件的清洗順序；將清洗介質送入設備的方式，預先設置的清洗溫度及介質攪動時間；沖洗次數，每次沖洗所用清洗介質的最少用量；拆卸設備后用清洗介質手工清洗的部件；設備內表面的沖洗；沖洗液樣品的取樣位置；用氮氣或壓縮空氣加熱或吹洗烘干設備內表面的過程；用過的被污染清洗介質的處理或者再利用程序；非水清洗介質（如有機溶劑）存在的任何潛在健康、安全和環境問題，推薦操作員使用的人身保護設備。

2.3 生產單位（設備）干洗

打開或拆卸生產線上的設備，清除上面的固體沉積物，然后用刷子或真空吸塵器打掃內膽。

固體沖洗材料由不含活性成分的固體惰性材料組成，分為純粹載體（如蒙脫土、瓷土、沙子、硅石、糖、滑石等）或者載體與表面活性劑的混合體，應根據產品的組成確定沖洗材料類型。

沖洗后一定要再次干洗或濕洗，以清除設備上殘留的沖洗材料。另外，在固體配制線上，干洗和濕洗后，清洗液或固體沖洗材料的分析并不能確保后繼產品的殘留水平低于約定清潔水平，前產品可能以塊狀的形式隱藏在設備死角，并在生產后繼產品時發生移動，進而污染后繼產品，使得交叉污染水平高于清潔水平。

2.4 清洗介質的回收

對使用過的清洗介質的循環使用必須在風險/收益評估的基礎上進行折中，可以考慮以下幾個方面：貯存使用過的清洗介質由于標識不當或與其他產品混合而導致的污染風險；貯存使用過的清洗介質因變質（化學的或細菌的/真菌的）引起的質量風險；重復使用清洗介質節約的成本；減少廢棄物產生的生態效益。

2.5 清洗驗證

清洗驗證中，殘留物的分析是從使用過的清洗介質中取樣，而不是從后續產品中取樣。可以通過以下兩個方面進行清洗驗證。

（1） 目視檢查

目視檢查是評估清洗步驟是否有效的一種重要、低成本、快速且有效的方法。只要發現設備上有材料的痕跡（灰塵、結塊或表面染色），就可以要求重新清洗。

（2） 殘留率

一般情況下，表面殘留物有3種取樣方法：①棉簽表面擦拭取樣法；② 沖洗水取樣法；③ 代用品(如色素)仿真法。其中，擦拭法和沖洗法最常用[4-5]。通過計算擦拭法或者沖洗法的殘留量，將其與清洗標準限值進行對比，驗證清洗水平。

擦拭取樣法殘留率：用清潔或者含有合適溶劑的棉簽等擦拭指定的區域面積，取樣部位必須選取清洗的關鍵點，即設備的邊角等最易被固體殘留物、液體沾污的地方。可將溶于溶劑中的藥品定量施于一定面積的淺盤或薄板表面，所用材質應與被清洗設備表面的材質相同，待溶劑完全蒸發后，再用經溶劑潤濕的棉簽擦拭（方法與取樣相同），分析棉簽上的藥品量并與施加于干表面的藥品量對比，計算單位面積殘留率[6]。

沖洗水取樣法殘留率：檢測沖洗水或沖洗溶劑中農藥的殘留率，將其與清洗標準限值進行對比，驗證清洗水平。

3 清洗結果分析程序的建立

實驗室監測清洗結果必須有完整的文件操作程序。建立清洗結果的分析程序在交叉污染預防體系中占有重要地位，所有的操作程序必須定期更新，以保證程序能夠滿足清洗結果分析的需要。清洗結果分析程序必須一直保持有效并文件化。

3.1 清洗結果分析程序的要素

清洗結果分析程序必須包含以下幾點：實驗室清洗標準限值分析方法；儀表的清潔、維修及校正；樣品及樣品容器的處理和存放；實驗人員或相關設備的移動管控措施；樣品的丟棄規定；保留樣品的處理規定。

3.2 開發清洗標準限值分析方法的規定

準確度表示一個測量結果與真實濃度的接近程度。用回收率對準確度進行評價，其范圍為70%～120%。

精密度是對測量結果的可重復性的估計。采用三重樣品的分析來確定精密度時，分析方法的精密度應低于相對標準偏差的20%。

檢測極限是在能保證檢測到信號的前提下檢測到的被測物質的最低濃度。

4 清洗程序的文件記錄

4.1 文件記錄的重要性

產品的生產會使用多種不同的原材料和中間體，保存進入生產中的每種物料的完整記錄對于預防交叉污染是非常重要的環節。完整記錄的保存可以減少污染事故發生的可能性。在進行交叉污染事件調查中，可以利用記錄來追蹤物料的源頭，快速有效地分離和召回任何不合格的產品或物料，維護公司及客戶的利益。

4.2 清洗文件

清洗文件記錄包含如下幾個方面：具體的清洗順序；需要清潔的具體物件，如管道及要移動的法蘭，需要打開或關閉的閥門；清洗方法的細節，例如手洗、沖洗、化學清洗等清洗方式，以及時間、溫度等細節；肉眼檢查或其他詳細檢查方法；確認簽字。

4 結語

在農藥制劑的生產過程中，降低交叉污染風險對確保產品安全具有重要意義，農藥制劑生產設備的清洗是預防交叉污染的重要環節。制定完整的清洗流程和嚴格的清洗標準，是保障農藥制劑生產設備清洗水平達標所必不可少的部分。