別嘌醇緩釋片的制備及釋藥機理的初步探討

張明旭

摘 要：目的：針對別嘌村緩釋片的制備以及釋藥機理進行總結和分析；方法：采用正交法來開展實驗，優化處方，使用數學模型來進行釋放曲線的擬合。結果：羥丙基甲基纖維素以及乳糖的用量會在很大程度上影響釋藥，而其在體外釋藥則也完全吻合于釋放模型；結論：采用合理的工藝即可制備出質量符合使用要求的別嘌醇緩釋片。

關鍵詞：別嘌醇；羥丙基甲基纖維素（HPMC）；緩釋片；釋藥機理

別嘌醇大多用于高尿酸血癥，并且需要長期服用。尿酸生成過多的判定標準為每24小時中尿酸排出量是否超過0.8g。近年來，別嘌醇也被發現了一些全新的用于，例如可以治療癲癇、可以保護缺血在關注損傷心機等等，同時也可以避免自由基導致的組織損傷等問題，現在已經得到了廣泛的應用，其中國外市面上已經出現了規格為300mg的別嘌醇緩釋膠囊，日服一次即可滿足要求。而相比之下，國內僅有100mg規格的普通片劑，需要日服三次。本文采用HPMC作為骨材，結合其他輔料來確定釋放度指標。結合不同時間點釋放度來確定緩釋處方制，制備了300mg片劑，日服一次即可滿足需求。

1 儀器與試藥

UP9100可見一紫外分光光度計（北京瑞利 分析儀器廠），T6328B型電光分析天平（上海精 科天平儀器廠），JAl003型電子天平（上海精科天 平儀器廠），TDP型單沖壓片機（上海第一制藥機 械廠），ZRD6喝型藥物溶出儀（上海黃海制藥機械 廠），片劑硬度計（上海黃海制藥機械廠），電熱鼓 風干燥箱（南京市長江電器儀器廠）。 別嘌醇（浙江海正藥業），羥丙基甲基纖維素 （上海C0lorcon公司），聚乙烯吡咯烷酮（PVP （K30），美國ISP公司），乳糖（哈爾濱制藥廠），其 余試劑均為分析純。

2 方法與結果

2.1 緩釋片分析方法的建立

（1）紫外吸收波長的選擇

按處方比例分別稱取主藥與輔料適量，以 0.1 mol·L-1Hcl溶解并定容，在200-400啪波 長內進行紫外掃描。結果表明別嘌醇 0.1 md·L_1Hcl溶液在250 nm波長處有最大紫 外吸收，而輔料在此波長無吸收，故選擇250姍 為檢測波長。

（2）標準曲線的繪制

精密稱取別嘌醇對照品，以0.1 mol·L.1Hcl 配成0.20 g·L.1的別嘌醇溶液，精密吸取上述溶 液1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5 mL，分別加入 50 mL容量瓶中，在250啪波長處 測定吸光度，以吸光度A對質量濃度ID（旭·L.1） 作線性回歸，得標準曲線：A=0.055 9 JD一 0.018，，.=0.999 9（n=6）。

（3）溶液穩定性試驗

精密稱取別嘌醇原料藥及處方中相應比例的 輔料適量，加入0.1 In01.L-1Ha制成一定濃度 的溶液，在37℃下放置24 h，在一定時間取樣，經 O.8胂微孔濾膜濾過，測定吸光度。結果表明， 供試品溶液在24 h內穩定。

（4）回收率及精密度試驗

本法在線性范圍內高、中、低濃度的日內精密 度（RSD）分別為O.77%、0.40%、O.51%（n=3）；高、中、低濃度的日間精密度（RSD）分別為 0.65%、0.60%、0.35%（n=3）。高、中、低濃度 的回收率分別為：（99.54±3.39）%、（98.30± 1.74）%、（98.20±0.72）%（n=3）。

（5）釋放度試驗 取緩釋片，采用溶出度測定法（見（中華人民 共和國藥典）2005版二部附錄xC）中的第一法， 以900 mL O.1 mol·L-1 HCl為釋放介質，溫度為 （37.O±0.5）℃，轉速為100 f·min～，依法操作， 在規定的時間分別取樣，在250 nm波長處測定 吸光度，計算釋放度。

2.2 制備工藝

取別嘌醇、HPMC、乳糖等材料過篩，之后按照處方量混勻之后重復3次過篩，之后采取適量濃度為100g/L的無水乙醇溶劑作為粘結劑，在60℃的環境下進行干燥，2小時候取出，之后加入硬脂酸鎂混勻，制成緩釋片，制備工藝為直徑10mm、壓力5-8kg。

2.3 含量的測定

含量測定上參照我國藥典對于別嘌醇片劑含量測定方法來開展測定，使用紫外分光廣度法來作為別嘌醇緩釋片的測定方法。取藥物20片，經過稱量和研磨之后過篩，稱取食糧細粉，加入稱量瓶中，同時加入濃度為2/1000的氫氧化鈉溶液20ml，震蕩15分鐘，稀釋后搖勻，加水稀釋后搖勻，稱取續濾液，在量瓶中加入稀硫酸進行稀釋，之后在250nm波長來進行測定，相關計算結果表明，藥品質量符合我國藥典所提出的質量要求。

2.4 處方的選擇

（1）正交試驗

本次正交試驗選擇3個因素、3個水平來開展試驗，分別是HPMC和乳糖的用量以及無水乙醇溶液共讀，結合正交表來確定具體處方，結合制備工藝來進行緩釋片的制備，釋放度的測定上則選取2h、6h和12h作為時間點。之后對釋放度進行評分，將其與評分結果進行累加。評價指標包括3個，分別為藥物在2h時間點的釋放度、藥物在6h時間點的釋放度、以及藥物在12h時間點的釋放度。正交法實驗結果表明，對藥物釋放度的影響上，HPMC用量最大，其次才是乳糖的用量和粘合劑的濃度，相比之下HPMC使用量以及乳糖的使用量產生的影響較為明顯，而粘合劑濃度的影響并不顯著。

（2）制片壓力對釋放的影響

按優化處方制粒后，分別壓制硬度為5.0、6.0，8.0掩的緩釋片。照"2.1.5，條方法進行釋放度測定。結果表明制片壓力在5-8kg內對別嗦醇釋放速率無顯著影響。

（3）制片工藝對釋放的影響

按優化處方組成，分別采用干法直接壓片和濕法制粒壓片。照'`2.1.5"條方法進行釋放度測定。結果表明直接干法壓片較濕法制粒所得的骨架片的釋藥速率快。

2.5 釋放機理的考察

以Higuchi模型、零級釋放模型、一級釋放模質量濃度為80g·L-1的PVP無水乙醇液制粒。但為使制得粒子強度適中，具有較好的流動性，選擇10%PVP無水乙醇液制粒。以此條件制備緩釋片，進行釋放度試驗，得L=5.71，與正交試驗結果一致。

3 結束語

首先，對于HPMC的選擇來說，別嘌醇藥物具有較強的難溶性，同時藥劑當中也有較高的藥物含量，大約可接近90%，同時其在稀鹽酸當中的溶解速度較低，藥品主要經過溶蝕來釋放，在骨架片當中，HPMC用量不斷增加的同時，片劑的水化速度也越來越高，所以片劑表面產生的凝膠層也會越來越厚，進一步導致藥物釋放的減緩。

第二，在粘合劑的選擇上，本次研究發現，不同濃度的無水乙醇溶液作為粘合劑的情況下，別嘌醇緩釋片釋藥性不會受到影響，但是如果使用50g/L、80g/L的無水乙醇溶液，其制備后所獲得的藥物具有較強的分散性，多粉末，成品不均勻，同時釋藥性較差，而使用了100g/L的無水乙醇液后，可以保證粒度均勻分布，并且具有良好的流動性，釋放曲線較為完整，所以是一種理想的粘合劑。

第三，關于制備工藝的選擇問題，相關研究可以證明，在壓力能保證骨架片完整的情況下，其壓制壓力并不會對釋藥速度產生影響，實驗結果也驗證了這個結論。除此之外，片劑的制備工藝以及具體的直徑規格，都會對其釋藥性造成一定的影響，所以為了可以讓緩釋效果得到保證，經過一系列研究和測算，選擇直徑為10mm，片劑硬度不低于5kg、不高于8kg的制備工藝最為合理。

參考文獻

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