早產兒視網膜病變激光光凝術的麻醉方法及麻醉藥物選擇

張玉龍，曾 焱，成黎明，謝 超，苗 瓊，陳春燕

(昆明市兒童醫院麻醉科，昆明 650034)

早產兒視網膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)指早產兒未血管化的視網膜暴露于高濃度氧，引起毛細血管內皮細胞損傷和血管閉塞，刺激纖維血管組織增生，輕者引起斜視、弱視等并發癥，重者可引起牽拉性視網膜脫離，甚至失明。1942年，ROP由Terry首先報道，1984年由世界眼科學會正式命名為ROP[1-2]。據世界衛生組織統計，ROP已成為世界范圍內小兒失明的主要原因，占兒童致盲原因的6%～18%[3]。隨著我國助孕醫學的發展以及高齡產婦的增加和二胎政策的放開，早產兒出生率呈上升趨勢，每年有300 000～400 000早產兒發生ROP，20 000～30 000患兒存在失明風險，早產兒胎齡越小，體重越低，發生ROP的概率越高[4]。根據中國ROP篩查指南，出生孕周<32周或體重<2 000 g可作為ROP的篩查標準，篩查時間為出生后4～6周或矯正胎齡31～32周開始[5]。早產兒體重低，各器官發育不全，免疫力低，當機體受到缺氧、疼痛、手術等傷害性刺激時，會發生一系列的應激反應，嚴重時可危及生命。ROP的發生與吸氧密切相關，故應警惕大多數被救治的早產兒發生ROP的可能[6]。ROP病情進展迅速，有效治療時間窗短，應早期篩查，早期治療。目前，激光光凝術是ROP的有效治療手段，李曼紅等[7]對激光光凝術治療ROP的臨床研究發現，激光光凝術可治療閾值前Ⅰ型和閾值期的ROP。ROP激光光凝術操作非常精細，需要在麻醉下實施，且要求術后患兒盡可能地快速蘇醒回病房，但早產兒的生理特點給麻醉帶來了很大的挑戰和困難。現對ROP激光光凝術的麻醉方法及麻醉藥物的選擇予以綜述，以期為臨床提供幫助。

1 麻醉方法的選擇

1.1表面麻醉 1993年，英國開始在麻醉下治療ROP[8]。Jalali等[9]最初采用眼的表面麻醉，由助手固定患兒頭部，但因鎮痛不全術中患兒哭鬧、掙扎等應激反應強烈，手術操作風險極大，且患兒術后有發生心肺并發癥的可能；之后出現了基礎麻醉下實施的表面麻醉，但麻醉可控性差，若基礎麻醉藥物劑量不足或表面麻醉效果不佳，仍會出現與單純表面麻醉相同的情況；若基礎麻醉藥物劑量過高，可導致患兒呼吸道梗阻，甚至呼吸停止，危及生命。

1.2全身麻醉 隨著國內外ROP激光光凝術的發展，表面麻醉逐漸被摒棄，全身麻醉成為最佳選擇。隨著麻醉技術的發展，采用嗎啡、嗎啡/芬太尼聯合等鎮靜鎮痛的全身麻醉方法相繼出現[10-11]。Jiang等[12]對表面麻醉、全身麻醉機控呼吸和靜注芬太尼機控呼吸進行對比發現，表面麻醉組術中術后的心肺并發癥較多，全身麻醉(全身麻醉藥+肌松藥)機控呼吸組及靜注芬太尼機控呼吸組均能保證麻醉安全，但有部分病例術后拔管延遲，芬太尼組術中術后鎮痛確切。另有研究顯示，全身麻醉在激光治療量、治療總時間、激光誤打總數、角膜水腫和安全性等方面均優于表面麻醉[13]。

目前，ROP激光光凝術的麻醉方法主要包括全憑靜脈麻醉、全憑吸入全身麻醉以及靜吸復合麻醉。七氟烷在小兒麻醉中的效果顯著，在早產兒吸入麻醉中的應用廣泛，具有不可替代的優勢。朱詩利等[14]的研究發現，ROP激光光凝術時全憑七氟烷麻醉較靜脈誘導后七氟烷維持麻醉的效果好，但少數全憑七氟烷麻醉患兒出現插管反應，加深麻醉、解痙治療后緩解，但有少數患兒在術畢蘇醒時發生不良反應。Sato等[15]觀察比較5家醫院局部麻醉、靜脈注射噴他佐辛或芬太尼麻醉、吸入七氟烷麻醉發生的疼痛反應、生命體征和不良事件發現，吸入七氟烷麻醉的疼痛反應最少、生命體征最平穩、不良事件最少。因此，早產兒麻醉離不開七氟烷吸入麻醉，以七氟烷吸入為主，但復合不同靜脈麻醉藥物的差異還需進一步研究。

全身麻醉的氣道控制極其重要。早產兒使用全身麻醉藥物后較清醒時更易出現呼吸道梗阻，甚至呼吸停止。與氣管插管相比，患兒短小手術麻醉中放置喉罩的應激反應減小，圍術期血流動力學更為平穩，術后蘇醒時間明顯縮短，發生呼吸道并發癥的可能性降低，對于存在困難氣道的患兒，放置喉罩較氣管插管更簡便。早產兒呼吸系統發育差，肺泡不成熟，容易并發肺不張、肺炎及急性呼吸窘迫綜合征等并發癥，放置喉罩不僅可以減少氣道損傷，還可大大降低肺部并發癥的發生率。姜柏林等[16]建議在嬰幼兒和早產兒眼科玻璃體及視網膜手術中采用七氟烷誘導下保留自主呼吸的喉罩壓力支持通氣。Wanous等[17]對新生兒中放置喉罩可行性的全國性多中心隨機對照試驗研究發現，絕大多數新生兒能夠在35 s內一次性成功置入喉罩，心率和氧飽和度與基礎值的變化很小；與氣管插管相比，喉罩置入技術更容易掌握。喉罩麻醉時，需要密切監測呼氣末二氧化碳濃度，并需防止麻醉過淺造成的喉痙攣。由于我國地域和經濟條件的限制，絕大多數早產兒手術時還是采用氣管插管。表淺麻醉下的氣管插管可導致血壓升高、心動過緩、氧飽和度明顯下降，甚至氣道損傷等不良反應；且多次插管發生以上不良反應的概率大大增加，每次插管生理參數均會出現顯著紊亂，嘗試的次數與患兒損傷和缺氧的程度以及插管的成敗關系密切[18]。由于早產兒頭部較小且易晃動、上氣道軟組織易堵塞氣道、喉頭位置高、會厭呈U形等均可影響氣管插管操作，因此，行氣管插管前應做好充分準備(適合的直喉鏡片、彎喉鏡片、各型號氣管導管以及管芯)，由熟練的麻醉醫師操作，以保證1次插管成功，減小對患兒的影響。

2 麻醉藥物的選擇

2.1吸入麻醉藥 七氟烷作為吸入麻醉藥，具有誘導迅速、消除迅速、麻醉效能強、可控性好等優點，最適合小兒麻醉。七氟烷為無色透明液體，芳香味，不溶于水，血/氣分配系數小，起效快，對氣道刺激小，較其他吸入麻醉藥更適用于新生兒和早產兒的麻醉。早產兒機體各系統器官發育不全，藥物血漿半衰期長，經肝腎代謝藥物在體內消除慢。靜脈麻醉藥使用過多會影響早產兒的蘇醒時間和蘇醒質量，導致術畢拔管困難，多數患兒需帶氣管導管送至重癥監護病房繼續治療，既增加了早產兒氣道損傷和肺部感染的風險，又增加了患兒家庭的經濟負擔。七氟烷主要經肺排出，新生兒應用的安全性高，蘇醒迅速[19]。王強等[20]的研究顯示，早產兒吸入6%七氟烷誘導至意識消失后，調整呼氣末七氟烷濃度，維持15 min，行氣管插管，平穩氣管插管時的七氟烷最低肺泡有效濃度為2.55%，可有效避免嗆咳、喉痙攣及插管失敗。此外，胎齡<37周早產兒平穩氣管拔管時，七氟烷的最低肺泡有效濃度為1.43%[21]。七氟烷可減少視網膜中央動脈的血液供應，明顯降低眼內壓，并可在一定程度上抑制早產兒視網膜病變。Kim等[22]通過對小鼠視網膜病變模型的研究發現，七氟烷可通過抑制血管內皮生長因子表達抑制視網膜血管的生成，有助于手術的成功。ROP患兒行玻璃體內注射貝伐單抗時，也采用七氟烷麻醉[23]。但是，部分全憑七氟烷吸入麻醉氣管插管患兒術畢蘇醒拔除氣管導管時，可發生不同程度的喉痙攣或術后躁動，需要靜脈注射麻醉藥(如丙泊酚)加深麻醉，消除以上不良反應。

2.2鎮痛藥(阿片類藥物) 阿片類藥物較七氟烷更早應用于ROP激光光凝術。術中眼瞼牽開器對鞏膜的壓迫以及激光對視網膜的刺激等都會造成不同程度的疼痛，合理應用鎮痛藥可以避免疼痛引起的不良應激反應。嗎啡和芬太尼最早應用于ROP激光光凝術，具有很好的鎮痛效果，但可導致患兒呼吸抑制，呼吸延遲恢復，術后需要呼吸機輔助呼吸，限制了其臨床應用。隨著麻醉藥物的發展，不良反應小、消除快、短效的阿片類藥物相繼出現，其中舒芬太尼和瑞芬太尼的應用最多。

2.2.1舒芬太尼 舒芬太尼主要激動μ型阿片受體，易通過血腦屏障，鎮痛效果好、持續時間長，相同鎮痛效應的呼吸抑制作用較其他阿片類藥物小。Liang等[24]將舒芬太尼應用于小兒眼科手術的研究發現，術中血流動力學平穩，鎮痛效果顯著，術畢患兒蘇醒迅速。Lili等[25]的研究發現，采用0.1 μg/kg的舒芬太尼復合七氟烷麻醉，不僅可達到良好的麻醉效果，還能抑制七氟烷的術后煩躁。但早產兒由于呼吸中樞及肺發育不全，應用舒芬太尼具有一定的風險，術后大多需要長時間復蘇或帶氣管導管送至監護室繼續呼吸治療，對于順利拔除氣管導管者，也必須嚴密監測患兒的呼吸情況，預防呼吸暫停發生。Hronová等[26]對早產兒輸注舒芬太尼和咪達唑侖的研究表明，舒芬太尼的累積劑量和長期治療可顯著增加其發生戒斷綜合征的風險，因此需要控制用量或應用時間。

2.2.2瑞芬太尼 瑞芬太尼為μ型阿片類受體激動劑，起效快，靜脈注射1 min內可達有效濃度，消除半衰期短，患兒蘇醒快，可安全用于新生兒及早產兒的手術麻醉、疾病治療及重癥監護病房的鎮靜鎮痛。瑞芬太尼不依賴肝腎代謝，主要由血液和組織中的非特異性酯酶水解，體內無蓄積。李立晶等[27]的研究發現，與單純七氟烷麻醉相比，新生兒全身麻醉術畢前約15 min停用瑞芬太尼，術畢時停用七氟烷的術后拔管時間無差別。Demirel等[28]對應用瑞芬太尼ROP激光光凝術的研究發現，即使以(0.4±0.1) μg/(kg·min)的平均速率連續輸注瑞芬太尼，低血壓和心動過緩等不良反應也很少發生。當瑞芬太尼以0.33 μg/(kg·min)的輸注速率與七氟烷聯合應用時，麻醉效果滿意，并可減少吸入麻醉藥的用量，不良反應少[27]。瑞芬太尼常見的不良反應包括心動過緩和肌肉強直，但安全劑量內一般不會引起嚴重的心動過緩，它是對心血管系統抑制最輕微的阿片類藥物。de Kort等[29]發現，應用瑞芬太尼誘導氣管插管時，靜脈快速注射會引發早產兒與新生兒的胸壁僵硬，引起通氣困難，需要復合七氟烷或丙泊酚才能達到完成插管的更好的鎮靜條件。此外，需注意瑞芬太尼較其他阿片類藥物更易誘發痛覺過敏。

2.3氯胺酮 氯胺酮為N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑，一直作為傳統的經典小兒全身麻醉用藥。氯胺酮可以增強早產兒交感神經興奮作用，可預防未成熟的心血管系統血液的左向右分流，并增強呼吸道的擴張作用，但給予氯胺酮后患兒的蘇醒時間延長，且導致氣道分泌物增加，增加呼吸道不良事件的發生風險。有實驗研究表明，氯胺酮能誘導未成熟腦中的神經元細胞死亡，對發育中大腦產生神經毒性作用，進一步改變大腦的結構和功能[30]。因此，目前大多數早產兒和新生兒都不建議給予氯胺酮麻醉。

3 鎮靜藥

3.1丙泊酚 丙泊酚是一種短效麻醉藥，具有麻醉效能強、起效快、持續時間短、蘇醒迅速等特點。目前，幾乎所有的全身麻醉都需要丙泊酚。丙泊酚可在體內分布的同時快速消除，主要在肝臟代謝，但肝功能障礙甚至肝硬化患者仍可應用，其體內消除速率不變，并在小腸、腎臟等肝外代謝[31]。丙泊酚在早產兒或新生兒中應用的優勢不斷被發現。七氟烷與丙泊酚均可安全用于新生兒，七氟烷能保證患兒心血管系統和呼吸系統穩定，丙泊酚能協助七氟烷的鎮靜并限制驚厥反應，還能消除術后七氟烷的煩躁影響[32]。新生動物實驗的研究發現，低劑量反復使用丙泊酚5 d后對認知功能和神經細胞凋亡無明顯影響，而中/高劑量反復使用丙泊酚可顯著增加凋亡因子、促炎細胞因子的表達，并損害認知功能。實驗證明，在腦生長突增期間，低劑量重復使用丙泊酚是安全的[33]。

3.2右美托咪定 右美托咪定屬于α2腎上腺素受體激動劑，具有鎮靜、鎮痛、抗焦慮作用，主要通過抑制交感神經、抑制術中應激反應、維持術中血流動力學反應達到麻醉效果。右美托咪定主要通過腎臟排泄，不良反應包括低血壓、心動過緩、心房顫動等。新生兒圍術期應用右美托咪定能維持術中血壓和心率的平穩狀態并抑制炎癥介質的釋放，對免疫功能抑制輕微[34]。動物實驗發現，七氟烷能抑制新生大鼠腦源性神經營養因子和酪氨酸激酶B的表達，抑制神經元細胞增殖，而右美托咪定可以通過腎上腺素受體減輕七氟烷誘導的神經毒性[35]。足月新生兒對右美托咪定的清除率顯著降低，早產兒對其清除率更低[36]。因此，右美托咪定對實施全身麻醉插管后快速清醒的影響還有待進一步的研究。

4 小 結

ROP激光光凝術麻醉方法和麻醉藥物的選擇對手術的成功和患兒的預后十分重要。目前，國內外ROP激光光凝術的麻醉方法均趨向于氣管插管或放置喉罩的靜吸復合全身麻醉；既為術者提供了良好的手術條件，又能維持正常的患兒生命體征。由于ROP患兒合并癥多，手術耐受力相對較差，故手術時間短，術畢要求盡快清醒，必須選擇起效快、消除快，麻醉深度容易調控，麻醉維持平穩的麻醉藥物，這樣，才能避免麻醉誘導插管和術后拔管時出現心肺并發癥，以及拔管后出現呼吸抑制或呼吸暫停。綜合國內外的研究提示：七氟烷、瑞芬太尼、丙泊酚是較適合用于ROP激光光凝術的麻醉藥物。