冠狀動脈微循環障礙的機制及診斷的研究進展

姜沙沙，趙婉婉，段利科，王紹欣※

(1.河南科技大學臨床醫學院，河南 洛陽 471003； 2.河南科技大學第一附屬醫院心血管內科，河南 洛陽 471003)

隨著對微血管性心絞痛、慢血流、無復流以及射血分數保留的心力衰竭研究的深入，冠狀動脈微循統受到前所未有的關注。當冠狀動脈微循環系統受到一種或多種不良因素影響后，微循環的結構或功能會發生異常，即可發生冠狀動脈微循環障礙(coronary microvascular dysfunction,CMVD)。CMVD患者可無任何臨床癥狀，也可表現為胸悶不適或心絞痛，持續時間較長且頻繁發作者可有心肌缺血表現[1]。2013年歐洲心臟病學會穩定性冠狀動脈疾病治療指南強調，CMVD是穩定性冠心病的重要發病機制之一，且CMVD不僅可以單獨存在，導致患者心肌缺血，也可與心血管疾病并存，影響患者預后[2]。目前普遍認為CMVD的發病機制復雜，內皮損傷、炎癥因子、多種血管物質、微栓塞等都可能導致微血管結構和功能改變，臨床上不同類型CMVD的病理生理機制不完全相同。CMVD的檢測方法主要有心肌梗死溶栓試驗(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流分級、校正TIMI計幀法(correction TIMI frame-counting method，CTFC)、TIMI心肌灌注分級、微血管阻力指數等有創檢查和多普勒超聲、正電子發射斷層成像(positron emission tomogrsphy，PET)、心臟磁共振(cardiovascular magnetic resonance,CMR)、心肌超聲造影等無創手段?，F結合冠狀動脈微循環系統的組成及調節對CMVD的病理生理機制及檢測手段進行綜述。

1 冠狀動脈微循環系統的組成及其調節

冠狀動脈循環系統是一個二級結構，主要包括位于心外膜的冠狀動靜脈(一級結構，主要作為傳導血管輸送血液)和冠狀動脈微循環系統(二級結構，血流阻力調節的主要場所，在調節冠狀動脈血流分布與心肌代謝中起關鍵作用)[3]。冠狀動脈微循環系統由心肌外的前微動脈(直徑200～500 μm)、心肌內微動脈(直徑<200 μm)、毛細血管(直徑 5～8 μm)以及微靜脈(直徑<500 μm)組成。根據直徑及調節壓力的機制可將微動脈分為以下3種類型[4]：大型微動脈(直徑100～200 μm)是內皮依賴的反應性血管，可將血流刺激轉換為血管舒縮反應；中型微動脈(直徑40～100 μm)主要通過血管平滑肌細胞上的牽張受體引起管腔內壓力的改變，從而調節血管的舒張和收縮；小型微動脈(直徑<40 μm)由心肌代謝產生的活性物質調節。心外膜冠狀動脈主要輸送血液，產生的阻力較小，僅占1%～10%；毛細血管和靜脈主要作為容量血管，占心臟血容量的90%左右，而血流阻力僅占10%，其中毛細血管還與冠狀動脈血流量(coronary blood flow，CBF)有關，CBF增加時毛細血管的數量增多，CBF的最大值也受毛細血管數量的限制；微循環動脈是調節冠狀動脈微循環的主要部分，也是冠狀動脈循環阻力的主要來源，其中心肌內微動脈產生的阻力占的比例最大，約為55%；前微動脈占總冠狀動脈阻力的25%左右[5]。冠狀動脈微循環是一種適應系統，在冠狀動脈正常的情況下發揮著調節作用。

2 CMVD病理生理機制

2.1微循環結構改變 血管狹窄、血管重構、血管密度減少、血管破損等都可能導致微循環結構改變。①斑塊形成、機化纖維沉積、心肌細胞腫脹以及血管周圍纖維化等造成外部壓迫，致使管腔阻塞，進而造成血管狹窄。冠狀動脈介入治療時破碎的冠狀動脈粥樣斑塊和微血栓以及無復流中缺血再灌損傷時大量中性粒細胞、血小板、紅細胞、炎癥因子等聚集形成斑塊，造成血管阻塞[6]；患有淀粉樣心肌病和Anderson-Fabry病的患者，淀粉/糖鞘脂沉積于血管內造成管腔阻塞，沉積于微血管周圍造成外部壓迫[7]。②血管重構的機制十分復雜，主要是在血流動力學和血管緊張素Ⅱ等的作用下，血管內皮細胞活化釋放血小板源性生長因子、成纖維細胞生長因子等，這些因子使內膜的平滑肌細胞和膠原成分增殖，導致血管壁增厚，其中增殖的平滑肌細胞表型的轉換也是參與血管重構的重要環節。有研究發現，胰高血糖素樣肽1可通過調控血糖、抑制內膜增生等在血管重構中發揮調節作用[8]。此外，血管緊張素轉換酶抑制劑對高血壓患者出現的血管重構也具有明顯的抑制作用[9]。③血管周圍纖維化和微血管重塑可引起微血管密度降低，導致原本有功能的微血管功能性關閉，即微血管存在但無灌注。微血管功能失調可能與腫瘤壞死因子-α、血栓素A2的水平升高相關[10]。有研究證明，射血分數保留的心力衰竭患者微血管密度與左心室纖維化及其病因相關[11]。④血管完整性的破壞是由炎性因素引起的血管內皮細胞之間的連接被破壞，細胞間隙增大，大分子物質滲出血管引起組織水腫，導致腔內狹窄并加重內皮損傷[12]。嚴健華等[13]發現，慢血流患者血漿C反應蛋白和白細胞介素-6等炎癥因子的水平較冠狀動脈血流正常者顯著升高。Mangieri等[14]對慢血流患者的心肌進行活檢發現，患者的心肌細胞受損和微血管結構改變，表明可能是由于微血管結構的異常而導致慢血流疾病的出現。

2.2微循環功能改變 內皮功能障礙、平滑肌細胞功能障礙以及交感神經功能障礙也可導致微循環功能改變。正常情況下，內皮細胞通過產生一氧化氮、前列環素、內皮衍生的超極化因子等發揮舒血管和抗增殖、抗血栓等作用；而在氧化應激增加的情況下(吸煙、高血壓、高血糖、慢性炎癥等)，內皮細胞可能會釋放內皮素、血栓素A2、前列腺素H2等產生相反作用。平滑肌細胞功能障礙通常是由于平滑肌細胞對內皮依賴性血管擴張劑如腺苷、雙嘧達莫、罌粟堿的反應降低，導致平滑肌的收縮力增強[15]。在冠狀動脈正常的情況下，α腎上腺素對冠狀動脈血管的作用可忽略不計，但在冠狀動脈內皮障礙和動脈粥樣硬化的情況下，可觀察到α腎上腺素能受體激活增強，其介導的微血管收縮使心肌灌注減少，從而誘發心肌缺血[16]。

2.3其他機制 血流動力學、局部代謝、信號轉導等也可能參與了冠狀動脈微循環障礙的發生與發展。在心臟收縮和舒張的過程中，心肌內和心室內壓力的生理變化也可導致冠狀動脈血流量的變化。心率增加、低血壓以及心肌收縮變化可導致舒張期變短，心肌灌注時間縮短，進而影響微循環功能。原發性或繼發性心室肥厚對心肌灌注有明顯影響[17]。內皮表層由薄膜結合大分子(也稱糖萼)和相對厚的吸附血漿組分組成的薄層(厚度為0.5～1 mm)組成，主要參與血流調節，即剪切應力的傳遞。內皮表層非常不穩定，易降解，當氧自由基、缺血、炎癥、血漿組成變化時，內皮表層降解導致動脈舒張減少，從而影響微循環功能[18]。隙連接蛋白作為一種轉導信號，維持微血管中足夠的血流及氧氣分布，如轉導受損會導致組織血流和氧氣分布不規則[19]。

3 CMVD的主要檢測技術

由于目前的影像學技術還不能對微循環系統的血管進行成像，臨床上開展的多種檢測技術主要是針對冠狀動脈微血管的功能狀態進行評估，按檢測技術的有創和無創分類如下。

3.1有創技術

3.1.1TIMI血流分級和CTFC TIMI血流分級是采用冠狀動脈造影的方法觀察造影劑前向的血流情況，以反映微血管的功能狀態，但此方法存在較大的主觀性。CTFC是冠狀動脈造影時根據造影劑能否到達血管遠端及其速度以評估冠狀動脈血管，其可以顯示冠狀動脈大血管的病變，但不能顯示心肌的灌注情況。有研究顯示，CTFC和冠狀動脈血流儲備分數(fractional flow reserve，FFR)均異常的患者預后明顯不良，提示CTFC對于患者的預后評估有一定的作用[20]。臨床上也存在TIMI血流分級與微循環不匹配的案例，冠狀動脈造影檢查時TIMI血流分級3級的患者反復出現心肌缺血的情況，提示微循環灌注異常[21]。

3.1.2心肌顯影密度分級、心肌呈色分級、TIMI心肌灌注幀數計算 上述三種檢測方法都是根據造影圖像中造影劑能否到達并通過微血管分布區域，以及顯影出現及消失的速度。其中心肌顯影密度分級和心肌呈色分級是主觀判斷，而TIMI心肌灌注幀數計算是將造影圖像以數字方式客觀呈現。有研究報道，對于急診行經皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治療的急性心肌梗死患者，心肌顯影密度分級與左心室功能及重構情況一致，可以反映心肌的存活率，并且與患者預后密切相關[22]。有研究顯示，心肌呈色分級與急性心肌梗死后左心室射血分數、室性心律失常的發生相關[23]。

3.1.3冠狀動脈血流儲備和FFR 冠狀動脈血流儲備和FFR是利用冠狀動脈內多普勒血流速度描記儀及其配套導絲來測量冠狀動脈血流速度及其血管阻力，其中冠狀動脈血流儲備指的是冠狀動脈最大程度擴張時血流量與靜息狀態血流量之比；FFR是指心肌最大充盈狀態下狹窄遠端冠狀動脈平均壓(Pd)與冠狀動脈口部平均壓(Pa)之比，它們反映的是整個冠狀動脈循環與血流的關系，心外膜血管狹窄與微循環功能均可影響測量值，且重復性差[24]。

3.1.4微循環阻力指數(index of microcirculartory resistance，IMR) 2003年，Fearon[25]發現并提出了一種冠狀動脈壓力測量導絲和溫度測量導絲相結合計算微循環功能的定量評估方法。IMR是冠狀動脈遠端壓力與最大充盈狀態下平均傳導時間的乘積，隨著冠狀動脈的狹窄，冠狀動脈遠端壓力和血流量也會隨之下降。IMR不受心外膜冠狀動脈狹窄程度的影響，同時也不受心率、血壓等影響血流動力學的因素的影響。與其他有創檢測方法相比，IMR是應用較多、較廣泛的一種方法，目前被認為是評估冠狀動脈微血管病變最準確的指標[26]。Tremmel等[27]將IMR>25定義為心肌灌注異常；Luo等[28]認為中國正常人群IMR為13.2～22.4。到目前為止，IMR的參考區間仍未達成共識。

以上檢測方法均為創傷性檢查，對于操作者的技術要求高、手術時間長且費用較昂貴，在臨床并未廣泛開展。對于需要行PCI治療的患者，可直接通過導管技術評估冠狀動脈微循環功能，以期為治療及預后提供幫助。

3.2無創技術

3.2.1超聲心動圖 可利用彩色多普勒技術測量心外膜冠狀動脈充血狀態下舒張期峰值與靜息狀態下的比值以評估冠狀動脈微循環功能；也可通過負荷誘發心肌缺血，利用超聲心動圖探及的室壁階段運動異常，幫助識別心肌缺血的范圍和程度。超聲心動圖90%以上可清晰顯示左前降支遠端血流，且簡便、經濟、可重復，但對于冠狀動脈其他血管效果差，此外與操作者的技術水平也有關[29]。

3.2.2PET和單光子發射型計算機斷層顯像(single-photone emission computed tomography，SPECT) SPECT是向人體內注射含有放射性核素標記的示蹤劑，然后利用γ相機探測核素在心肌內的分布及放射活性，從而準確評估局部心肌血流量。對于冠狀動脈多血管疾病，SPECT灌注成像難以獲得準確的缺血情況，而PET灌注成像克服了這些困難，并由于PET分辨率的提高而被認為是更準確的檢測方法[30]。一些衰減校正和更高的光子能量，尤其是原始衰減校正，可以很好地量化心肌血流量，從而非侵入性地測量冠狀動脈血流儲備。在國外，SPECT常用于評估PCI術前患者的心肌活性[31]，其優點是可以準確定位病變心肌、測量心肌血流量以及評估心肌微血管功能狀態，但缺點是空間分辨率低、不能反復檢測、耗時、費用高，且有放射性損傷等，目前SPECT陽性掃描的診斷意義也不明確。Fragasso等[32]對99例X綜合征患者進行了多巴酚丁胺負荷超聲心動圖檢查，99Tcm-甲氧基異丁基異腈顯像記錄了應激性灌注缺損，結果發現，僅有12例患者出現室壁運動異常，有5例多巴酚丁胺引起室壁運動異常的位置與灌注缺損部位不一致。

3.2.3CMR 通過向體內注射對比劑后，利用回波反轉恢復序列等成像方法測得首過期和延遲期心肌信號變化規律，并獲得心臟形態結構、心肌灌注與代謝、心室功能及冠狀動脈成像的信息，是一種較為客觀的評價心肌灌注缺損的方法。CMR具有時間和空間分辨率高、多序列成像、大視野、無輻射等優點，但也具有血流信號分辨率低、相關禁忌證、耗時長、人工及經濟成本高等缺點。肥厚型心肌病的心肌纖維化在CMR上有特征性改變，并與預后評估相關[33]。Assomull等[34]報道了1例冠狀動脈造影正常而CMR顯示左心室中段及心尖部大面積透壁性心肌梗死的患者。

3.2.4心肌聲學造影(myocardial contrast echocardiography,MCE) MCE是近年發展起來的一種評估心肌微循環灌注的技術。其是向周圍靜脈注射微泡造影劑，應用超聲技術采集微氣泡背向散射信號，從而對心肌灌注進行定量評估。新一代的聲學造影劑以意大利博萊科公司生產的聲諾維(六氟化硫微泡)為代表，其是一種低溶解度的惰性氣體，被脂質、白蛋白或半乳糖等包裹外膜，微泡直徑為1～8 μm，體積小于紅細胞，穩定性好。因具有紅細胞的血流動力學特性使其能進入微血管，并能較長時間保留在其中而不被溢出或吸收[35]。檢查方法如下：所有患者檢查前均需連接心電監護，行常規超聲檢查。然后調轉換到心肌造影模式，在造影劑中加入0.9%氯化鈉水溶液5 mL，振搖溶解成微泡混懸液，然后抽取2.5 mL經肘部靜脈緩慢勻速推注，推注完畢后用5 mL 0.9%氯化鈉水溶液同等速度沖管。當左心室充分顯影后開始采集圖像，選取的圖像大小應盡量包含整個心肌厚度，并避開心內膜和心外膜干擾，選擇舒張末期的圖像，逐選每一幀圖像觀察血流區的情況。采用Q-analysis分析軟件，從Flash后選取感興趣區(9 mm×5 mm)，應用Wash-in 擬合曲線Y=A×(1-exp-βt)+C，其中A值和β值是由軟件計算得到。A值指的是微泡峰值強度，代表心肌血容量(dB)；β值是微泡破壞后再充盈時的血流速度(s-1)，用來表示心肌血流速度；由兩者導出階段的A×β指標代表心肌的血流量(dB/s)[36]。C代表背景信號強度。

已有許多研究將MCE用于評估急性冠狀動脈綜合征術后、微血管性心絞痛、糖尿病及高血壓等的冠狀動脈微血管功能。MEC檢查未見不良反應的報道。有研究者通過對PCI患者術前和術后的MCE進行分析認為，MCE可安全評估PCI術后患者的心肌微循環功能[37]。國外學者研究發現，負荷MCE可準確檢測出SPECT顯示的灌注異常區[38]；郭景[39]采用MCE對35例疑似心肌梗死患者心臟的589個節段進行觀察發現，心肌灌注缺損越重的階段，MCE的定量值指標越低。有學者研究發現，MCE評價心肌存活時的靈敏度和特異度分別為71.1%和69.8%，聯合負荷超聲心動圖分別上升至81.3%和 76.7%[40]。MCE因具有更佳的空間分辨率且無電離輻射而優于PET和SPECT，其可實現床邊心肌評估，且時間短、費用相對低，因此臨床普及超過CMR。

4 小 結

目前CMVD的檢出率逐年增高，并與心絞痛、心肌梗死、惡性心律失常甚至心源性猝死等心血管疾病有一定的相關性。CMVD的發病機制復雜，不同臨床類型應選擇適宜的評估手段。有創技術成本高，需要復雜的設備和專業知識，各種參數的治療和預后意義仍有待評估，因此目前僅推薦用于未確診、需反復住院、經驗治療失敗的頑固癥狀患者。在無創檢測方法中，超聲心動圖僅能用于評價左冠狀動脈前降支，對局部室壁運動異常的顯示欠佳；放射性同位素成像僅能檢測嚴重的局限性疾病，對陰性患者的參考價值有待進一步提高。MCE作為一種有效的定量心肌灌注且無創的技術，可相對客觀、準確地評估冠狀動脈微血管功能，更具臨床推廣價值。目前已有許多研究者將MCE用于評估急性冠狀動脈綜合征患者術后心肌灌注、微血管性心絞痛、糖尿病及高血壓等患者的冠狀動脈微血管功能、冠狀動脈慢性閉塞患者的存活心肌及肥厚型心肌病的檢查等。但MCE也有不足之處，呼吸運動、患者體型及肺部疾病均可干擾圖像質量，對操作者的技術也有一定要求。未來仍需要利用現有的檢測技術開展大規模、多中心的臨床試驗，為今后提高CMVD的防治水平、減少心血管不良事件發生提供新的診療思路。