肥胖與射血分數保留的心力衰竭關系的研究進展

杜雅麗，張 靜，劉芃宸，胡鼎耀, 張淑文，徐姣姣，王瓊英

(1.蘭州大學第二臨床醫學院,蘭州 730030； 2.蘭州大學第二醫院心內科，蘭州 730030)

心力衰竭是心血管領域重要的公共衛生問題，其發病率逐年上升[1]。據《2017年中國心血管疾病報告》顯示，我國心力衰竭現患人數450萬[2]。根據左心室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)將其分為射血分數減低(LVEF<40%)的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)、射血分數保留(LVEF≥50%)的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)和射血分數中間值(40%≤LVEF≤49%)的心力衰竭[3]。研究顯示，HFpEF的發病率逐年上升，50%有癥狀或體征的心力衰竭患者最終被診斷為HFpEF[4]。體質指數(body mass index,BMI)是衡量肥胖的重要指標，根據世界衛生組織的標準[5]，BMI為25～29.9 kg/m2被稱為超重，而肥胖是指BMI≥30 kg/m2，根據嚴重程度將肥胖分為Ⅰ度肥胖(BMI 30.0～34.9 kg/m2)、Ⅱ度肥胖(BMI 35.0～39.9 kg/m2)、Ⅲ度肥胖(BMI≥40.0 kg/m2)，其中BMI≥40.0 kg/m2又被稱為嚴重肥胖。肥胖對多種心血管疾病具有不利影響，如高血壓、2型糖尿病、血脂異常、胰島素抵抗，其是心力衰竭的獨立危險因素[6]。然而，研究發現部分肥胖患者的預后較正常體重的心力衰竭患者更好，即“肥胖悖論”假說[7]。因此，關于肥胖在心力衰竭過程中的作用機制及體重管理有待進一步深入研究?，F就肥胖引起HFpEF發生的主要機制進行闡述，從而更有效地指導心力衰竭患者的體重管理。

1 肥胖與心力衰竭流行病學現狀

目前肥胖在全球范圍內的發病率呈現上升趨勢。據統計，30%的男性和35%的女性患有肥胖[8]。心力衰竭是指心臟結構或功能障礙導致機體出現相關癥狀和體征的復雜臨床綜合征，是導致心血管疾病死亡的主要原因。心力衰竭在全球范圍內影響了3 800多萬人，其死亡率和再住院率極高[9]。我國因環境、飲食文化等差異，心力衰竭的發病情況存在地域差異。據不完全統計，南方地區心力衰竭患病率為0.5%，北方地區為1.4%，除地區間差異外，性別間也存在明顯差異性，我國女性的患病率明顯高于男性，心力衰竭的患病率與年齡呈正相關，老年患者占同期心力衰竭患者的66.8%[2,10]。研究表明[11-14]，與HFrEF患者相比，HFpEF患者通常在老年女性中更常見，合并高血壓、肥胖、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、心房顫動、貧血、慢性腎臟病等并發癥的發生率更高，超過80%的老年心力衰竭患者表現為HFpEF，還有一部分則表現為HFrEF[11]。這兩種心力衰竭亞型有不同的病理機制，有效的HFrEF治療策略并不能改善HFpEF結局。研究顯示，肥胖與HFpEF發生風險更為密切，大多數HFpEF患者合并肥胖或者其他代謝性疾病[14]。年齡、腦鈉肽、是否接受醛固酮抑制劑的治療、脈搏能更好地預測心力衰竭患者的病死率。近年來研究提出，可溶性生長刺激表達基因2蛋白、血漿生長分化因子15、半乳糖凝集素3等心臟標志物對心力衰竭可能具有更可靠的預測作用，但目前仍缺乏大量的理論依據[4]。

2 肥胖引起HFpEF的可能機制

HFpEF患者的心臟結構改變主要包括心肌細胞肥大、間質纖維化、心肌順應性降低和心臟舒張功能障礙。研究認為，機體血流動力學改變、氧化應激水平提高、炎癥反應發生、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)過度激活、心臟脂毒性及能量代謝改變等可以導致上述改變[15]。

2.1肥胖引起心臟結構和功能的改變 心臟重構是指一個或多個心腔的大小、結構或功能的改變，主要包括左心室重構。病理性的心室重構可能會導致左心室或右心室的功能障礙，最終引起心力衰竭。心力衰竭的程度隨肥胖嚴重程度和持續時間的增加而增加，長期肥胖尤其是伴有高血壓的肥胖患者與左心室的肥大和擴張密切相關。肥胖患者的心外膜脂肪可以向心房或心室延伸導致心肌細胞脂肪浸潤，進而引起心肌細胞變性肥大和心肌間質纖維化，其中心肌纖維化是左心室肥大的一個重要結構改變，會引起心臟舒張功能障礙，最終誘發HFpEF[16]。此外，肥胖還可以通過引起心臟自主神經功能紊亂以及交感神經系統的平衡進而影響竇房結、房室結的傳導功能，而心臟傳導功能異常(如心房顫動)是誘發心力衰竭的重要因素[17-18]。

2.2肥胖引起機體血流動力學改變 肥胖患者體內脂肪堆積會引起一系列血流動力學的改變，從而使機體出現高循環狀態，最終引起血容量和心排血量均增加。研究表明，在伴有肥胖的心力衰竭患者中，其心率幾乎沒有改變，心排血量的增加主要是由于心搏出量的增加[19]。然而這一過程會導致心臟做功增加，最終引起肥胖患者的舒張末壓和毛細血管楔壓較正常人高。除此之外，心排血量的增加會引起靜脈回心血量的增加，加重心臟的前負荷，進一步引起右心壓力的增大和肺動脈高壓。病情的進展會導致左心室和右心室的室壁張力增加進而心臟擴張，臨床上主要表現為心臟的舒張功能障礙。另外肥胖還會引起血管阻力的增加進而增加左心室后負荷，尤其在高血壓患者中更為明顯。以上這一系列的改變均會導致機體血流動力學超載和心臟的前后負荷增加，最終引起心力衰竭。

2.3肥胖導致RAAS過度激活 越來越多的研究表明，RAAS的過度激活在肥胖引起心力衰竭發生的環節中起關鍵性作用[20-23]。脂肪細胞是血管緊張素原、血管緊張素Ⅰ以及血管緊張素轉換酶的豐富來源，最終可以轉換為血管緊張素Ⅱ，這一系列的激素是RAAS的主要成分。血管緊張素Ⅱ是心肌細胞和血管平滑肌的重要生長因子[24-25]。因此，肥胖所引起的RAAS過度激活會導致心肌肥厚和血管平滑肌的生長，此外血管緊張素Ⅱ還可以刺激體內醛固酮的分泌，發揮保鈉排鉀的作用進而使心臟前負荷增加，以上改變都是導致心力衰竭進一步發生和進展的原因。另有研究表明，機體內血管緊張素Ⅱ水平的高低與心肌細胞促纖維化和促炎反應有密切關系[22]。脂肪細胞可以釋放一系列的刺激因子(白細胞介素6、瘦素等)，有助于RAAS的激活，血管緊張素轉換酶2廣泛分布于各種器官和細胞，它是在各種疾病狀態下(心力衰竭、糖尿病腎病、心肌病、血管功能障礙)RAAS的負調節因子，可以將體內血管緊張素Ⅱ降解為血管緊張素1-7，血管緊張素1-7可以通過激活Mas受體導致血管舒張、逆轉肥厚和抗纖維化作用，對抗肥胖所引起的心功能障礙。但是肥胖患者體內血管緊張素轉換酶2相對不足，最終會對心臟產生一系列的不良結局，包括促進炎癥反應、胰島素抵抗等改變進一步誘發心力衰竭的發生。

2.4肥胖引起機體的能量代謝紊亂 肥胖可以引起機體發生高瘦素血癥、低循環脂聯素水平、胰島素抵抗等一系列代謝改變，其與心力衰竭的發生、發展具有密切關系[15,26-28]。在肥胖患者體內，由于瘦素抵抗或不敏感可以引起機體高瘦素血癥，高瘦素血癥進而通過一系列信號轉導機制促進心肌肥厚，引起心臟重構。脂聯素是脂肪細胞分泌的最豐富的脂肪因子，其在調節能量和脂質代謝方面起關鍵作用，高循環脂聯素水平能夠改善內皮功能，抑制動脈粥樣硬化，降低胰島素抵抗，抑制心肌細胞缺血再灌注損傷，除此之外脂聯素還能抑制心肌細胞肥大和心肌纖維化。然而肥胖患者體內循環脂聯素水平較低，對心血管的保護作用下降，進而容易發生左心室肥大、左心室收縮和左心室舒張功能障礙等一系列改變。胰島素抵抗是預測心力衰竭發生率的獨立因子，而機體胰島素抵抗可以降低葡萄糖的利用率以及增加非酯化脂肪酸的氧化分解，脂肪氧化分解的增加會通過一系列能量代謝途徑增加心肌耗氧量，引起心臟做功增加，超負荷的心臟做功會進一步刺激心肌代謝并由此形成惡性循環，通過肌質網鈣泵的異常和線粒體功能障礙對心臟造成損害。上述能量代謝改變最終都會引起心肌細胞損傷，心臟結構和功能的改變。

2.5炎癥反應 研究表明肥胖是一種慢性炎癥反應，常伴隨循環中炎性標志物C反應蛋白的增加以及炎性相關細胞因子(如瘦素、脂聯素、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1、白細胞介素-6、單核細胞趨化蛋白1、巨噬細胞遷移抑制因子、神經生長因子、血管內皮生長因子、纖溶酶原激活物抑制劑1等)的表達[15]。脂肪細胞分泌的炎癥因子對心血管的作用主要包括直接作用于心肌細胞和刺激機體的交感神經系統兩方面。這些炎癥因子通過上述途徑參與心肌代謝，在心肌細胞肥大、心肌細胞凋亡、細胞外基質的結構改變中起調節作用。研究表明脂聯素是心血管保護因子，可以通過調節炎癥反應抑制心臟重構而造成的損傷，然而肥胖患者體內脂聯素水平降低，瘦素水平升高，對心血管的保護作用下降，而高水平的瘦素通過介導復雜的信號轉導通路以及對機體交感神經系統的刺激加重心肌肥厚。心外膜脂肪組織間質中的非酯化脂肪酸可通過激活巨噬細胞引起肥胖相關的炎癥反應，心外膜炎癥介質的積累會促進心室肥大進而加快心力衰竭的進展，持續的炎癥反應會促進心肌纖維化進而引起心肌舒張功能障礙[15,29]。

2.6心臟脂毒性 肥胖癥可以通過促進機體三酰甘油和脂肪酸等一系列代謝產物的過度堆積直接參與心肌細胞功能障礙和凋亡損傷過程[15,30-31]，這一作用被稱為心臟脂毒性。血漿中的非酯化脂肪酸和三酰甘油過多或脂質氧化缺陷均可引起心肌細胞間的脂質積累。研究表明，肥胖的嚴重程度與機體內非酯化脂肪酸和三酰甘油的含量呈正相關，心肌三酰甘油本身是無毒的，但是由于心肌的儲備能力有限，過量的非酯化脂肪酸可以通過非氧化途徑引起心臟脂毒性以及心肌細胞凋亡，最終導致心肌細胞舒張及收縮功能障礙[32]。

3 “肥胖悖論”

雖然超重和肥胖與心力衰竭(尤其是HFpEF)的發生有密切關系，但近年來部分研究者認為伴有肥胖的心力衰竭患者預后反而更好，即 “肥胖悖論”假說[33-36]。有證據顯示[35]，肥胖悖論隨著年齡的增長會發生一些變化，雖然“肥胖悖論”可能在老年心力衰竭患者中更明顯，但還有部分研究發現[11,15]，在患有心力衰竭的老年患者中，超重和肥胖會加重對心肌的損害。這些發現表明，衰老、新陳代謝與心力衰竭嚴重程度之間存在復雜的關系，關于年齡的增長是否會影響“肥胖悖論”這一假說尚未證實。有研究顯示[36]，在HFrEF和HFpEF中均存在“肥胖悖論”的現象，由于肥胖和心力衰竭之間的相互作用比較復雜，對于肥胖是否會增加心力衰竭患者的死亡風險以及是否能夠改善心力衰竭患者的預后學術界尚存在一定的爭議，目前還沒有充分的證據支持這一假說，還有待進一步證實。

4 心力衰竭患者的肥胖管理

肥胖可以通過引起機體血流動力學改變、氧化應激水平提高、炎癥反應發生、RAAS過度激活、心臟脂毒性及能量代謝改變對心臟產生不利的影響，導致心臟功能尤其是左心室舒張功能障礙，進而引起心力衰竭，尤其是HFpEF。然而另外一部分學者認為高BMI可以提供代謝儲備從而有益于心力衰竭預后，目前有關減肥是否有利于心力衰竭患者的預后還缺乏大量的臨床試驗證據[33-35]。肥胖引起的血流動力學、心臟結構或功能改變是可逆的。通過飲食結構的調整、運動鍛煉、減肥手術等可以對體重進行有效的干預和管理，通過上述措施可以減少促炎性因子的釋放、調整機體血流動力學以及對血糖水平加以控制來改善心力衰竭患者的預后。通過鍛煉或飲食結構調整減輕體重被認為是肥胖相關代謝性疾病最好的治療方法，對于逆轉心臟的結構和功能效果明顯，能顯著降低HFpEF等心血管疾病的發生風險。對于嚴重肥胖的患者可以通過減肥手術進行針對性的減肥，但對于超重和輕度肥胖的患者控制體重的進一步增加以及通過運動改善其心肺功能可能是更有效的目標。

5小 結

隨著肥胖患病率的上升，心力衰竭的發病率也在逐年上升，肥胖和心力衰竭之間有密切的聯系，其是心力衰竭的獨立危險因素。嚴重的肥胖會引起機體血流動力學改變、由肥胖引起的相關神經激素改變和代謝異常也可能是肥胖導致心力衰竭發生的原因。相較于HFrEF,肥胖與HFpEF的關系更為密切。其中RAAS的過度激活、炎癥因子的介導、機體能量代謝紊亂、心臟脂毒性等因素可能是肥胖誘發HFpEF的機制。更好地了解肥胖與心力衰竭的關系將進一步促進心力衰竭患者的后期診斷和治療。