潛降顆粒聯合葉酸對H型高血壓肝陽上亢證患者認知功能的影響

張秀靜， 趙海濱， 范倩， 王超， 杜泓森， 黃樂曦

（1.北京中醫藥大學第三附屬醫院，北京 100029；2.北京中醫藥大學，北京 100029）

原發性高血壓伴有高同型半胱氨酸血癥（homocysteinemia，HHcy）者，臨床上稱為“H型高血壓”[1]，研究進一步證實同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平與認知功能障礙呈正相關[2]，隨之，葉酸被用于臨床治療，但尚未形成規范統一的治療方案，潛在的局限性逐漸顯現[3]，因此，關于H型高血壓患者認知功能障礙的防治，亟需進一步挖掘安全有效的干預方法。本課題組的前期研究證實平肝潛陽方藥——潛降顆粒不僅有助于降壓達標[4]，亦可改善血壓變異性[5]。因此，我們在前期研究基礎上，進一步觀察了該藥聯合小劑量葉酸對H型高血壓肝陽上亢證患者認知功能的影響，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象及分組本研究病例均為2016年1月～2017年12月在北京中醫藥大學第三附屬醫院門診及住院治療的1級、2級高血壓合并HHcy患者，共60例。采用隨機數字表將患者隨機分為2組，其中對照組28例，潛降組32例。

1.2病例選擇標準

1.2.1 診斷標準 西醫診斷標準參照《中國高血壓防治指南》[6]中高血壓診斷標準。中醫證候診斷標準參照鄭筱萸主編的《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]的診斷標準及癥狀分級量化表制訂。肝陽上亢證主癥：眩暈、頭痛、煩躁易怒。次癥：面紅目赤，口干口苦，溲黃便秘。舌脈：舌紅苔黃，脈弦。凡具備主癥2項或2項以上，次癥、舌脈支持即可診斷。

1.2.2 納入標準 ①符合上述西醫診斷和中醫辨證標準；②未服用其他影響血壓的藥物；③文化程度均在小學以上；④自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.2.3 排除標準 ①繼發性高血壓患者；②3級高血壓患者；③合并心力衰竭、心絞痛和肝腎功能不全者；④顯著的神經系統疾病或精神疾病如癡呆、阿爾茨海默病（AD）、精神分裂癥等的患者；⑤對所選降壓藥物不耐受者。

1.3治療方法

1.3.1 對照組 給予苯磺酸氨氯地平及葉酸片治療。（1）苯磺酸氨氯地平降壓治療。用法：苯磺酸氨氯地平（北京賽科藥業有限公司生產，批準文號：國藥準字H20010700，規格：5 mg×7片/盒）口服，每次5 mg，每日1次。連續服用4周，若4周患者的血壓達標，則繼續每次服用5 mg；若患者的血壓控制不理想，則加大藥物量為10 mg，繼續觀察4周。血壓達標后連續治療滿12個月。在隨訪期間若患者的血壓未能達標需要更換其他降壓藥物，或者加服降壓藥物，則將其予以剔除觀察。（2）葉酸治療。用法：葉酸片（天津力生制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字H12020215，規格：5 mg×100片/瓶）口服，每次5 mg，每日3次。

1.3.2 潛降組 在與對照組相同的藥物治療基礎上，加用潛降顆粒治療。（1）中藥治療：潛降顆粒（藥物組成為何首烏、白芍、石決明、丹參、茯苓等，由北京中醫藥大學朝陽國醫堂中醫門診部生產，批準文號：京衛藥制加字[242]第F-123號）口服，每次12 g，每日2次。（2）西藥苯磺酸氨氯地平及葉酸片治療：用法用量與對照組相同。

1.3.3 療程 2組均給予連續治療觀察12個月。

1.4觀察指標及療效評定觀察2組患者治療前及治療后簡易精神狀態量表（MMSE）、蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評分及Hcy水平的變化情況，并對治療12個月后的臨床療效進行評定。

1.4.1 MMSE評分 該量表總分為30分，正常與不正常的分界值與受教育程度有關。小學程度（受教育年限≤6年）≤20分為異常；中學程度（包括中專）≤22分為異常；大學及以上學歷（包括大專）≤24分為異常。

1.4.2 MoCA評分 每份MoCA限制在10 min內完成。受教育年限≤12年加1分，最高分為30分，＜26分為異常。

1.4.3 Hcy濃度 空腹取各組患者靜脈血3 mL，5℃靜置1 h，分離血漿，-25℃冰箱保存。用熒光偏振免疫分析法進行血漿Hcy濃度測定，其濃度在15 μmol/L以上者稱為HHcy。

1.4.4 療效判定 根據治療前后MMSE、MoCA評分變化進行療效判定。顯效：治療后MMSE及MoCA評分提高＞4分；有效：治療后MMSE和MoCA評分提高2～4分；無效：治療后MMSE和MoCA評分提高0～1分。總有效率＝（顯效例數＋有效例數）/總例數×100%。

1.5統計方法采用SPSS 22.0軟件進行數據的統計分析。計量資料用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗（正態分布）或非參數檢驗（偏態分布）；計數資料用百分率表示，組間比較采用卡方檢驗，等級資料組間比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1一般資料及可比性分析60例患者中，男性37例，女性23例；年齡38～72歲，平均年齡（65.3±10.5）歲；病程1.5～15年，平均病程（8.7±2.9）年。2組患者的年齡、性別、病程、文化程度、膽固醇等各方面資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.22組患者治療前后MMSE及MoCA評分比較表1結果顯示：治療前，2組患者的MMSE、MoCA評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療12個月后，2組患者的MMSE及MoCA評分均較治療前顯著升高（P＜0.05或P＜0.01），且潛降組對MoCA評分的升高作用優于對照組（P＜0.05），提示潛降組對認知功能的改善作用明顯優于對照組。

表1 2組患者治療前后MMSE及MoCA評分比較Table 1 Comparison of MMSE scores and MoCA scores between the two groups before and after treatment （±s，s/分）

表1 2組患者治療前后MMSE及MoCA評分比較Table 1 Comparison of MMSE scores and MoCA scores between the two groups before and after treatment （±s，s/分）

①P＜0.05，②P＜0.01，與治療前比較；③P＜0.05，與對照組治療后比較

組別對照組潛降組MMSE評分MoCA評分N治療后22.89±1.12①23.93± 1.06①③28 32治療前23.97±0.70 23.88±0.69治療后25.50±0.89①26.57±0.82②治療前20.73±0.99 21.23±1.03

2.32組患者治療前后Hcy水平比較表2結果顯示：治療前，2組患者的Hcy水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的Hcy水平均較治療前明顯下降（P＜0.05或P＜0.01），且潛降組對Hcy的下降作用優于對照組（P＜0.05）。

表2 2組患者治療前后Hcy水平比較Table 2 Comparison of serum homocysteine level between the two groups before and after treatment[±s，c/（μmol·L-1）]

表2 2組患者治療前后Hcy水平比較Table 2 Comparison of serum homocysteine level between the two groups before and after treatment[±s，c/（μmol·L-1）]

①P＜0.05，②P＜0.01，與治療前比較；③P＜0.05，與對照組治療后比較

治療后15.5±1.18①10.6± 2.06②③組別對照組潛降組N 28 32治療前17.3±1.87 16.9±2.11

2.4 2組患者治療后臨床療效比較表3結果顯示：治療12個月后，潛降組和對照組的MMSE、MoCA總有效率分別為30.0%、33.3%和23.3%、26.7%，組間比較，潛降組的MMSE療效和MoCA療效均優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

3 討論

目前，高血壓引起腦損傷，進而導致認知功能障礙已成為國內外公認的事實[8-10]，但機制未明，早期有效治療方法欠缺，降壓對腦功能保護作用的證據不足[11-13]。近年來流行病學研究顯示，我國原發性高血壓患者75%～80%合并HHcy[14]。高Hcy是高血壓患者認知功能障礙的一個不可忽視的危險因素。Woltec等[2]的前瞻性研究發現，高Hcy水平與認知功能障礙呈正相關，AD風險與血清葉酸水平呈負相關。通過補充葉酸，有助于提高認知功能評分，但尚缺乏大樣本臨床研究[3]，且長期大劑量攝入葉酸存在誘發驚厥發作、干擾鋅的吸收、延誤對神經系統損害的診斷和治療等毒副作用。

中醫認為該病屬“眩暈”、“頭痛”范疇。肝陽上亢證是高血壓病各期及不同病程中最常見的證型[15]，治以平肝熄風，清熱活血。前期研究表明，平肝潛陽方藥——潛降顆粒可有效降低血壓，改善患者癥狀[4-5]。本研究我們進一步觀察了該藥聯合小劑量葉酸對H型高血壓肝陽上亢證患者認知功能的影響，取得滿意療效。潛降顆粒組方以何首烏、白芍補益肝腎、滋養肝血以斂藏為君藥，制何首烏，其性微溫，為陰中之陽藥，善于補益精血，精足則髓化有源，髓海充盈，使元神得養。《開寶本草》言其可：“主瘰疬，消癰腫，療頭面風瘡，五痔，止心痛，益氣血，黑髭鬢，悅顏色，久服長筋骨，益精髓，延年不老”。石決明重鎮肝陽以潛之為臣藥，丹參、茯苓安神涼血為佐藥。諸藥合用，共奏滋陰潛陽、平肝安神之效，進而達到調節血壓、改善認知功能的目的。

表3 2組患者治療后臨床療效比較Table 3 Comparison of clinical efficacy between the two groups after treatment n（p/%）

現代研究表明：何首烏可以降低內膜損傷術后血管狹窄家兔血清Hcy水平，在一定程度上抑制動脈內膜增生，干預血管狹窄的形成，進而改善認知功能[16]。丹參可以降低血清Hcy水平，明顯改善損傷的動脈血管內皮功能，丹參素能通過提高腦內微血管密度增加腦灌注血流量，減少海馬區神經元損傷，進而改善慢性低灌注小鼠的學習記憶功能障礙[17-19]。本研究結果顯示：在小劑量葉酸治療的基礎上加用潛降顆粒可明顯提高H型高血壓患者MMSE及MoCA評分（P＜0.05），改善認知功能，其作用機制可能與其降低Hcy水平（P＜0.05）有關。

因此，對于H型高血壓肝陽上亢證患者，采用潛降顆粒聯合小劑量葉酸的治療方案，不僅可以針對高血壓病本身治療，而且可以通過降低Hcy水平，改善高血壓患者的認知功能，起到異病同治的作用。盡管如此，鑒于Hcy的致病機制尚不十分明確，其對內皮細胞的毒性作用不能用Hcy的特異性來解釋，且檢測方法尚未達到統一；同時，本研究的病例數亦較少，亟需開展多中心、大樣本的隨機對照試驗，形成規范統一的中西醫結合用藥方案，以便更好地服務于臨床。